El cinamaldehído induce la apoptosis y regula a la baja la expresión de la proteína HPVE6/E7 en células Siha de cáncer de cuello de útero humano.
El cáncer de cuello uterino es uno de los tumores malignos más frecuentes en el aparato reproductor femenino, y más del 99% de las pacientes con cáncer de cuello uterino están asociadas a una infección de alto riesgo por el virus del papiloma humano (VPH), siendo los fenotipos de alto riesgo más frecuentes el VPH16 y el VPH18. En los últimos años, su tasa de incidencia ha aumentado significativamente. Aunque la radioterapia/quimioterapia farmacológica y el tratamiento quirúrgico tienen ciertos efectos en el cáncer de cuello de útero temprano, el efecto del tratamiento en el cáncer de cuello de útero medio y tardío no es bueno, y la tasa de recurrencia es alta, con efectos secundarios evidentes. E6/E7, como principales oncogenes del cáncer de cuello de útero, son la causa de los cambios iniciales en las células epiteliales y pueden promover la proliferación de las células huésped y la amplificación viral. Las investigaciones han demostrado que los oncogenes E6/E7 del VPH se han convertido en posibles dianas farmacológicas para el tratamiento del cáncer de cuello de útero. Por lo tanto, los compuestos naturales que inducen la degradación de E6/E7 pueden ser una fuente importante de fármacos contra el cáncer de cuello de útero.
La canela, como una de las medicinas tradicionales chinas más utilizadas en la práctica clínica, tiene el título de "la más larga de todas las medicinas". El cinamaldehído (CA), principal componente del aceite volátil de canela, es un compuesto natural de molécula pequeña. Las investigaciones han demostrado que tiene diversas actividades farmacológicas, como efectos antipiréticos, antiinflamatorios e hipoglucemiantes, y que puede inhibir la proliferación de diversas células tumorales, como el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer de hígado, el cáncer gástrico y el melanoma, mostrando ciertos efectos antitumorales. Sin embargo, el mecanismo molecular de inducción de la apoptosis de las células tumorales no se ha dilucidado por completo, y existen pocos informes sobre sus efectos contra el cáncer de cuello de útero. Este estudio utilizó células Siha de cáncer de cuello de útero humano para investigar el efecto anticancerígeno y el mecanismo del CA in vitro, proporcionando una base teórica y experimental adicional para la investigación contra el cáncer de cuello de útero.

 

El cáncer de cuello de útero es una de las neoplasias ginecológicas malignas más frecuentes, a menudo acompañada de altas tasas de recurrencia y metástasis, lo que supone una grave amenaza para la salud de la mujer. En los últimos años, los compuestos naturales han sido ampliamente explorados como tratamientos potenciales para el cáncer de cuello de útero mediante la inhibición de E6/E7. Por ejemplo, la tanshinona IIA inhibe E6/E7 a nivel transcripcional, lo que conduce a la inhibición del crecimiento dependiente de p53 en células de cáncer de cuello uterino; el ácido anisólico regula a la baja la expresión de E6/E7 a nivel proteico en células de cáncer de cuello uterino a través de la degradación proteasomal, e induce la apoptosis mitocondrial independiente de p53; la N-bencilcinamida promueve la apoptosis en células de cáncer de cuello uterino humano mediante la inhibición de los niveles de ARNm de E6/E7. En este estudio, informamos por primera vez de que la CA puede inducir la apoptosis en células Siha y regular a la baja los niveles de expresión de las proteínas E6/E7 del VPH.

El ciclo celular anormal es una de las principales causas de la formación de tumores, y sus mecanismos reguladores incluyen el impulso y la monitorización del ciclo celular. Cuando el mecanismo de conducción está dañado, puede conducir a un crecimiento incontrolado de las células normales y a su transformación en células tumorales; cuando el mecanismo de monitorización está dañado, puede inducir trastornos funcionales en la reparación del ADN y la muerte celular, empeorando todo el mecanismo regulador. Mediante citometría de flujo descubrimos que la AC puede inducir un aumento significativo de la proporción de células en fase G2/M en las células Siha, lo que indica que la AC se bloquea en la fase G2/M. La apoptosis es una forma de muerte celular programada, que implica principalmente la vía de señalización del receptor de muerte, la vía de señalización mitocondrial y la vía de señalización del retículo endoplásmico. Las proteínas representativas de la "vía de señalización mitocondrial" son Bcl-2 y Bax, que se activan al recibir señales intracelulares de muerte e interactúan entre sí en la membrana externa o el citoplasma de las mitocondrias, provocando cambios en la permeabilidad de la membrana mitocondrial, pérdida del potencial transmembrana y liberación de citocromo C y otras proteínas. En el experimento preliminar, primero confirmamos mediante la tinción con Hoechst 33342 que la AC induce la apoptosis en células Siha; posteriormente, mediante la detección con sonda fluorescente JC-1, se descubrió que la AC reducía significativamente el potencial transmembrana de las mitocondrias en células Siha; la posterior verificación mediante Western blot reveló que la AC reducía las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 y Survivin en células Siha, mientras que aumentaba la proteína proapoptótica Bax, lo que indicaba aún más la aparición de la apoptosis celular. Las proteínas E6/E7 contribuyen a mantener el fenotipo maligno de las células de cáncer de cuello de útero con infección por VPH y pueden regular muchas moléculas relacionadas con las vías de supervivencia celular y apoptosis. Este artículo demuestra que CA puede regular a la baja los niveles de expresión de E6/E7, induciendo así la apoptosis en células Siha infectadas por el VPH. Posteriormente, investigamos el mecanismo específico de la degradación de E6/E7 inducida por CA. Los resultados mostraron que la acción previa del inhibidor del proteasoma MG132 redujo significativamente la degradación de E6/E7 inducida por CA, lo que indica que estas dos proteínas fueron degradadas previamente por el proteasoma.

Los efectos de los fármacos de molécula pequeña sobre la función génica dependen de la concentración. Si un fármaco de molécula pequeña puede ejercer efectos antitumorales, puede utilizar concentraciones subletales para cribar fármacos que puedan eliminarlo sinérgicamente. Este método se denomina estrategia de cribado genómico químico. Debido a la selectividad de los fármacos quimioterapéuticos para tratar el cáncer de cuello de útero en la práctica clínica y a la posibilidad de que se produzcan resistencias a los fármacos y otros efectos secundarios en el uso a largo plazo, los regímenes terapéuticos combinados clínicos existentes sólo son eficaces para algunos pacientes. Por lo tanto, encontrar y desarrollar nuevos fármacos terapéuticos y regímenes de terapia combinada es la labor de investigación que debemos llevar a cabo. En este estudio, utilizamos una estrategia de cribado genómico químico para detectar el efecto sinérgico de CA con los fármacos comúnmente utilizados contra el cáncer de cuello de útero TAX, Pt y 5-FU en células Siha. Los resultados confirmaron que la combinación de CA y los fármacos quimioterápicos mencionados puede exhibir efectos sinérgicos a una determinada concentración, y el efecto del grupo de terapia combinada es mejor que el del grupo de monoterapia, con significación estadística. Según la bibliografía, los fármacos quimioterápicos mencionados pueden causar daños en el ADN y bloquear el ciclo celular durante el proceso antitumoral; entre ellos, el TAX puede bloquear la fase G2M; el Pt puede bloquear la fase G2M; el 5-FU puede bloquear la fase G0/G1. De acuerdo con los resultados de la investigación de este artículo, sugiere que CA puede ejercer un efecto sinérgico con los fármacos quimioterapéuticos antes mencionados mediante el bloqueo conjunto del ciclo celular, induciendo así la apoptosis celular y potenciando su efecto contra el cáncer de cuello uterino.

En resumen, este estudio confirma que el CA induce la apoptosis en las células Siha a través de la vía mitocondrial y regula a la baja la expresión de las proteínas E6/E7 del VPH a través de la vía del proteasoma; al mismo tiempo, puede mostrar efectos sinérgicos con varios fármacos quimioterapéuticos de uso común para el cáncer de cuello de útero a nivel celular. Estas investigaciones aportan nuevas ideas para mejorar el tratamiento del cáncer de cuello de útero y proponen nuevos regímenes terapéuticos combinados, lo que proporciona una base teórica para reducir la resistencia de los pacientes a los fármacos en el tratamiento del cáncer de cuello de útero y mejorar su eficacia.