Mecanismo de alivio de la fibrosis del bazo por artesunato en ratas con diabetes tipo 2 basado en la vía TGF-β/Smad
La diabetes tipo 2 (DMT2) es una enfermedad metabólica crónica. Como la tasa de incidencia de la DMT2 sigue aumentando, se ha convertido en la tercera enfermedad crónica que amenaza la salud humana en el mundo. Además, la tasa de incidencia y la prevalencia entre los jóvenes van en aumento en todo el mundo. Si no se trata a tiempo, se producirán una serie de enfermedades graves y daños en los órganos diana, lo que acortará la vida de los pacientes con diabetes. Cuando los niveles elevados de azúcar en sangre de los pacientes con DMT2 provocan estrés oxidativo y niveles elevados de factores inflamatorios, pueden conducir a la apoptosis de las células esplénicas y a una disfunción inmunitaria, lo que en última instancia provoca daño esplénico. Al mismo tiempo, una respuesta inflamatoria excesiva puede causar fibrosis esplénica, y la proliferación de fibras de colágeno puede restringir aún más el riego sanguíneo esplénico, causando daños irreversibles a los pacientes. Sin embargo, actualmente no existe ningún método eficaz para prevenir y tratar el daño esplénico y la fibrosis en pacientes con DMT2. Sin embargo, el factor de crecimiento transformante beta (TGF - β) y su vía principal TGF - β/Smad están estrechamente relacionados con la progresión de la fibrosis. Los estudios han demostrado que el TGF - β/Smad desempeña un importante papel regulador en los procesos de fibrosis en diversos órganos, como la fibrosis pulmonar, la fibrosis renal, la fibrosis hepática y la fibrosis pancreática. Sin embargo, hay pocos informes en el país y en el extranjero sobre si está relacionado con la fibrosis esplénica.
El artesunato (ART), un compuesto natural de lactona sesquiterpénica extraído de la artemisinina, una hierba medicinal china, es un fármaco de primera línea para el tratamiento antipalúdico. En los últimos años, la investigación también ha descubierto que el ART tiene efectos antitumorales, de regulación inmunitaria, antivirus, antifibrosis y otros. En las primeras investigaciones del grupo de investigación, se descubrió que el ART no sólo puede reducir el azúcar en sangre de las ratas diabéticas, sino que también tiene un efecto preventivo sobre el riñón, la fibrosis pulmonar y el estrés oxidativo. Sin embargo, no se ha estudiado si el ART tiene un impacto en el tejido del bazo de T2DM y su fibrosis, y su mecanismo relacionado no ha sido revelado. Por lo tanto, este experimento es observar el efecto de ART en la estructura del bazo y la fibrosis de ratas T2DM mediante el establecimiento de un modelo de rata T2DM. Y explorar si puede estar relacionado con la vía TGF-β/Smad.

El bazo es el órgano inmunitario más grande del cuerpo humano, y sus funciones incluyen principalmente la filtración de la sangre, los glóbulos rojos, el envejecimiento de antígenos y cuerpos extraños, y la respuesta inmunitaria. La DMT2 es un grupo de enfermedades metabólicas, y la hiperglucemia a largo plazo puede causar estrés oxidativo y daños en múltiples órganos. En condiciones de estrés oxidativo, se producen citoquinas anormales en el tejido del bazo, lo que provoca su agrandamiento y fibrosis, y da lugar a daños en el bazo de los pacientes. Cuando el tejido del bazo sufre fibrosis, la íntima de la arteria central se engrosa y las fibras de colágeno circundantes proliferan, limitando la expansión de los sinusoides esplénicos y provocando una disminución de la función de almacenamiento de sangre, lo que da lugar a un flujo sanguíneo insuficiente y daña sus funciones fisiológicas originales. La investigación preliminar del grupo de investigación descubrió que las ratas T2DM pueden ejercer eficazmente los efectos del fármaco sin causar toxicidad hepática a una concentración de ART de 50mg/kg. Por lo tanto, se determinó como la concentración final del experimento. En este experimento, se estableció un modelo de rata SD, y la metformina, un fármaco comúnmente utilizado para el tratamiento de la DMT2, se utilizó como control positivo. La tinción HE mostró que la arteria central del bazo de las ratas con DMT2 estaba engrosada y el borde del cordón esplénico era estrecho. Tras la medicación, la estructura del bazo mejoró. La tinción de Masson mostró que las fibras de colágeno alrededor de la arteria central y la vena en el grupo DM aumentaron en comparación con el grupo CON, mientras que la deposición de fibras azules en cada grupo de medicación se redujo, y la diferencia fue estadísticamente significativa, lo que hasta cierto punto sugiere que el ART tiene un efecto protector sobre la estructura del bazo y la fibrosis.
El principio de la fibrosis es el proceso patológico de necrosis de las células del parénquima de un órgano causado por la inflamación, el aumento anormal y el depósito excesivo de matriz extracelular (MEC) en los tejidos, que también es un síntoma común de la DMT2, incluida la fibrosis renal, la fibrosis pulmonar, la fibrosis hepática, etc. Cuanto más tejido conectivo fibroso hay en los tejidos, más fácil es que las células mueran, lo que en última instancia conduce al fallo del órgano. El mecanismo de la fibrosis está relacionado principalmente con la vía TGF - β/Smad. El TGF - β es un factor importante en la fibrosis, que regula el crecimiento celular y la apoptosis, incluyendo tres subtipos. Entre ellos, el TGF - β 1 tiene la actividad más fuerte y desempeña un papel importante en el proceso de fibrosis. Por un lado, promueve la producción de ECM e induce la fibrosis a través de su propia vía de señalización. Por otro lado, puede inhibir la producción de metaloproteinasas de matriz (MMP) y promover el aumento de colágeno, exacerbando la fibrosis. La familia de proteínas humanas recombinantes (miembro de la familia smad) es una familia de proteínas receptoras clave corriente abajo de TGF - β, incluyendo tipos activados como Smad2, Smad3, Smad5, y tipos inhibidores incluyendo principalmente smad7. Smad7, como regulador negativo clave de la señalización de TGF - β, puede inhibir la fibrosis bloqueando la actividad del receptor, induciendo la degradación del receptor o interfiriendo con la unión Smad2/3-DNA. Cuando la fibrosis tisular se produce en pacientes con diabetes, la expresión de TGF - β 1 aumenta y se une específicamente a Smad2 y Smad3. Smad7 se inhibe, lo que aumenta la transmisión de señales de la membrana celular al núcleo, activando así el gen diana corriente abajo para promover la fibrosis. La investigación muestra que cuando se activa la vía TGF - β/Smad, el gen diana descendente Colágeno I también aumentará en la deposición de tejido, agravando así el grado de fibrosis tisular.
Zhang et al. encontró que altas dosis de zinc puede prevenir y tratar la fibrosis esplénica, y su mecanismo puede lograrse mediante la reducción del contenido de TGF - β, colágeno I, y α - actina del músculo liso (α - SMA) en el tejido esplénico, aumentando así la degradación de ECM. Algunos estudiosos también han descubierto que la vía de señalización TGF - β/Smad está implicada en el proceso de fibrosis del órgano diana de la diabetes. Después del tratamiento, puede mejorar la fibrosis de órganos diana de la diabetes mediante la reducción de la expresión de colágeno I, TGF - β, Smad2, Smad3. En este experimento, se encontró a través de inmunohistoquímica, Western blot, y qRT PCR que el contenido de TGF - β 1, Smad2, y Colágeno I en el tejido del bazo de las ratas del grupo DM fue significativamente mayor que la del grupo CON, mientras que la expresión de Smad7 se redujo. Los niveles de expresión de proteína y ARNm de TGF - β 1, Smad2, y Colágeno I se redujeron significativamente, y el contenido de Smad7 se incrementó significativamente en cada grupo de medicación, con diferencias estadísticas consistentes con los resultados anteriores.
En resumen, la terapia antirretroviral no sólo puede reducir el nivel de azúcar en sangre de las ratas con DMT2, sino que también tiene grandes perspectivas para los cambios en el índice del bazo, el peso del bazo y la estructura del bazo de las ratas con DMT2. También revela que ART tiene un cierto papel en la prevención y el tratamiento de la fibrosis del bazo en ratas T2DM, y el efecto del grupo de combinación parece ser más significativo, y su mecanismo también puede estar relacionado con la inhibición de TGF - β / Smad vía de señalización, que proporciona una base teórica para el estudio del tratamiento farmacológico de la lesión del bazo y la fibrosis en ratas con diabetes tipo 2.