Die diabetische Nephropathie (DN) ist die h\u00e4ufigste mikrovaskul\u00e4re Komplikation des Diabetes und die h\u00e4ufigste Ursache f\u00fcr eine Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD). Die derzeitige Pathogenese der diabetischen Nephropathie ist komplex und umfasst Ver\u00e4nderungen der Nierenh\u00e4modynamik, Isch\u00e4mie, oxidativen Stress, entz\u00fcndliche Aktivierung und Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS), was zu Nierenfibrose f\u00fchrt und letztlich die Nierenfunktion beeintr\u00e4chtigt. Eine rechtzeitige Blockierung der Nierenfibrose kann das Fortschreiten der DN zu ESRD wirksam verhindern.<\/p>\n
Die \u00dcberaktivierung des RhoA\/ROCK-Signalwegs vermittelt Fibroseprozesse bei verschiedenen Krankheiten, einschlie\u00dflich der diabetischen Nephropathie, und ROCK-Inhibitoren wie Fasudil haben gute Wirkungen gegen DN-Nierenfibrose gezeigt. Naringenin (NRG) ist eine Flavonoidverbindung, die aus Zitruspflanzen gereinigt wird und eine Vielzahl von Wirkungen hat, z. B. gegen Herzrhythmusst\u00f6rungen, Atherosklerose, Entz\u00fcndungen, Fibrose, Viren und Tumore. Es wird in der In-vivo- und In-vitro-Forschung h\u00e4ufig verwendet. Die Rolle von Naringin bei der diabetischen Nephropathie (DN) ist jedoch noch wenig erforscht. Daher wurde in dieser Studie ein DN-Mausmodell repliziert und mit Naringin behandelt, um das Fortschreiten der DN-Nierenfibrose zu beobachten. Gleichzeitig haben wir Fasudil als positive Kontrollgruppe eingesetzt, um die Wirkung von Naringin auf den RhoA\/ROCK-Signalweg weiter zu untersuchen.<\/p>\n
32 C57BL\/6-M\u00e4use wurden nach dem Zufallsprinzip in eine normale Gruppe, eine Modellgruppe, eine Naringin-Gruppe und eine Fasudil-Gruppe unterteilt. Nach erfolgreicher Replikation des DN-Modells wurden die M\u00e4use mit Naringin und Fasudil behandelt, w\u00e4hrend die normale Gruppe und die Modellgruppe mit physiologischer Kochsalzl\u00f6sung als Kontrolle behandelt wurden. Die M\u00e4use wurden in 12 aufeinanderfolgenden Wochen euthanasiert, um Ver\u00e4nderungen des Serumkreatinins (Scr), der 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung (24-Stunden-Upro), des Blutzuckerspiegels und des K\u00f6rpergewichts zu beobachten; HE- und Masson-F\u00e4rbung wurden verwendet, um die morphologischen Ver\u00e4nderungen in den Nieren zu beobachten; Immunhistochemie wurde verwendet, um die Konzentrationen von RhoA, ROCK1, ROCK2, Typ-I-Kollagen (Col1) und Typ-III-Kollagen (Col3) in den Nieren zu beobachten; Western-Blot-Analyse von renalem RhoA ROCK1\u3001ROCK2\u3001p-MYPT1\u3001 Die Konzentrationen von Laminin (LN) und Fibronektin (FN)<\/p>\n
Die fr\u00fchen pathologischen Ver\u00e4nderungen der DN-Nephropathie sind vor allem Glomerulosklerose, Sch\u00e4digung der Nierenarterien und tubul\u00e4re Degeneration, die allm\u00e4hlich zu Nierenfibrose f\u00fchrt. Im Sp\u00e4tstadium kommt es zu einer starken Proteinurie und Nierenversagen. Naringin ist einer der Vertreter der Flavonoide. Wenli et al. fanden heraus, dass Naringin die Nierenfibrose lindern und die Nierenfunktion bei DN-Ratten sch\u00fctzen kann, indem es den TGF-\u03b2 1\/smad-Signalweg herunterreguliert. Weitere Forschungen von Ning et al. ergaben, dass Naringin die Expression von let-7a hochreguliert, das den transformierenden Wachstumsfaktor-\u03b2 1-Rezeptor 1 (TGFBR1) negativ reguliert, wodurch der TGF-\u03b2 1\/smad-Signalweg gehemmt und die diabetische Nephropathie behandelt wird. Dar\u00fcber hinaus kann Naringin auch das Fortschreiten der diabetischen Nephropathie verlangsamen und die Nierenfunktion sch\u00fctzen, indem es das Niveau des oxidativen Stresses herunterreguliert, die Expression von Entz\u00fcndungsfaktoren hemmt und die Zellapoptose f\u00f6rdert. In dieser Studie wurde ein Typ-1-Diabetes-Mausmodell durch intraperitoneale Injektion von STZ etabliert und dann 4 Wochen lang gef\u00fcttert. Der 24-Stunden-Upro war doppelt so hoch wie vor der Modellierung, was als erfolgreiche Replikation des DN-Modells angesehen wurde. Nach der Modellierung, Naringenin 50 mg \/ (kg - d FN Ausdruck wurde reduziert, Nierenfibrose wurde reduziert, Proteinurie und Nierenfunktion wurden verbessert, und Blutzucker und K\u00f6rpergewicht hatte keine signifikante Ver\u00e4nderung im Vergleich mit der Modellgruppe, was darauf hindeutet, dass Naringenin und fasudil DN Nierenfibrose ohne Auswirkungen auf das K\u00f6rpergewicht und Blutzucker verbessern k\u00f6nnte.<\/p>\n
RhoA ist ein Mitglied der Ras-Superfamilie der Guanosintriphosphat (GTP)-Bindungsproteine mit kleinen Molek\u00fclen. Tyrosinkinasen und G-Protein-gekoppelte Rezeptoren k\u00f6nnen Guanin-Nukleotid-Austauschfaktoren (GEF) von RhoA rekrutieren und aktivieren, wodurch RhoA vom inaktiven Zustand der GDP-Bindung in den aktiven Zustand der GTP-Bindung \u00fcbergeht. RhoA spielt die Rolle eines molekularen Schalters f\u00fcr den \u00dcbergang zwischen den beiden Zust\u00e4nden und wirkt auf nachgeschaltete Signalmolek\u00fcle, um biologische Wirkungen zu erzielen. Die Rho-assoziierte Proteinkinase (ROCK) ist das erste nachgeschaltete Effektormolek\u00fcl von RhoA, das entdeckt wurde und dessen Funktion derzeit am besten untersucht wird. Das relative Molekulargewicht von ROCK betr\u00e4gt etwa 160 kDa und geh\u00f6rt zum System der Serin\/Threonin-Proteinkinasen. Es gibt zwei Subtypen von ROCK: ROCK1 und ROCK2, die beide drei strukturelle Hauptdom\u00e4nen haben: eine katalytische Kinasedom\u00e4ne am N-Terminus, eine gewundene Helixdom\u00e4ne mit einer Rho-Bindungsdom\u00e4ne (RBD) in der Mitte und eine cysteinreiche pH-Dom\u00e4ne (CRD) am C-Terminus. Die Aminos\u00e4uresequenzen von ROCK1 und ROCK2 sind mit 65% identisch, und die Homologie der Kinasedom\u00e4nen kann bis zu 92% betragen. ROCK wird in den meisten Geweben exprimiert, ist aber in den verschiedenen Geweben unterschiedlich stark ausgepr\u00e4gt. ROCK1 wird vor allem in Leber, Hoden, Milz, Nieren, Lunge usw. exprimiert, w\u00e4hrend ROCK2 vor allem im Gehirn, im Skelettmuskel, im Herzen usw. vorkommt. Der aus RhoA\/ROCK bestehende Signalweg ist an der Regulierung physiologischer Aktivit\u00e4ten wie Zellproliferation, Adh\u00e4sion, Migration und Apoptose durch Interaktionen mit nachgeschalteten Substraten wie Myosin Light Chain (MLC), MYPT-1, CPI-17, ERM usw. beteiligt. Unter pathologischen Bedingungen reguliert der RhoA\/ROCK-Signalweg die Sekretion verschiedener pro-fibrotischer Faktoren wie PDGF (Platelet-Derived Growth Factor), Angiotensin II (AngII), Endothelin-1 (ET-1), MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Factor), Interleukin-6 (IL-6), TGF-\u03b2 1 (Transforming Growth Factor - \u03b2 1), CTGF (Connective Tissue Growth Factor), usw. ROCK kann auch die Aktivierung des Nuklearfaktors Kappa B (NF - \u03ba B) induzieren, der wiederum die Sekretion von pro-fibrotischen Faktoren wie Tumornekrosefaktor (TNF - \u03b1) und IL-1 \u03b2 hochreguliert. Fasudil ist derzeit der erste und einzige zugelassene ROCK-Inhibitor f\u00fcr den klinischen Einsatz. Aufgrund seiner starken gef\u00e4\u00dferweiternden Wirkung wird es h\u00e4ufig bei Gef\u00e4\u00dfspasmen wie Subarachnoidalblutungen und isch\u00e4mischen Herzerkrankungen eingesetzt. Es kann wirksam an ATP-abh\u00e4ngige Kinase-Dom\u00e4nen binden, um ROCK zu blockieren und die Signaltransduktion des RhoA\/ROCK-Signalwegs zu hemmen. Auf dem Gebiet der diabetischen Nephropathie wurde Fasudil ebenfalls umfassend untersucht und verbessert die DN durch Beeinflussung mehrerer Signalwege, darunter: (1) Hemmung der Aktivierung von NF - \u03ba B, FN und TGF - \u03b2, Verringerung der Entz\u00fcndungsreaktion und Linderung der Glomerulosklerose; (2) F\u00f6rderung der Bildung von Podozytenzellen, Wiederherstellung der abnormalen Kontraktionsbewegung, Verringerung der glomerul\u00e4ren Filtrationsmembranpermeabilit\u00e4t und der Proteinuriebildung; (3) den Prozess der epithelialen mesenchymalen Transition (EMT) der Epithelzellen der Nierentubuli hemmen und die interstitielle Fibrose der Nieren schw\u00e4chen; (4) das vaskul\u00e4re Netzwerk der Nieren erweitern, die H\u00e4modynamik der Nieren verbessern und Nierensch\u00e4den reduzieren. In dieser Studie war die Expression von RhoA, ROCK1 und ROCK2 im Nierengewebe der M\u00e4use aus der Modellgruppe im Vergleich zur normalen Gruppe signifikant erh\u00f6ht, die Phosphorylierungsstufe von MYPT1 Thr853 war erh\u00f6ht und die Aktivit\u00e4t von ROCK war erh\u00f6ht; Im Vergleich zur Modellgruppe war die Expression von RhoA, ROCK1 und ROCK2 im Nierengewebe in der Fasudil-Gruppe signifikant verringert, das Phosphorylierungsniveau von MYPT1 Thr853 war reduziert, die Aktivit\u00e4t von ROCK war geschw\u00e4cht, und es gab einen R\u00fcckgang des Proteins im Urin und eine Verbesserung der Nierenfunktion; \u00c4hnlich wie in der Fasudil-Gruppe war in der Naringin-Gruppe im Vergleich zur Modellgruppe eine signifikante Abnahme der Expression von RhoA, ROCK1 und ROCK2 im Nierengewebe zu beobachten. Der Phosphorylierungsgrad von MYPT1 Thr853 wurde reduziert und die Aktivit\u00e4t von ROCK wurde geschw\u00e4cht, begleitet von einer Abnahme des Proteins im Urin und einer Verbesserung der Nierenfunktion. Es gab jedoch keinen statistisch signifikanten Unterschied bei verschiedenen Indikatoren zwischen der Fasudil-Gruppe und der Naringin-Gruppe. Dieses experimentelle Ergebnis deutet darauf hin, dass der RhoA\/ROCK1-Signalweg an der Entstehung der Nierenfibrose bei DN-M\u00e4usen beteiligt ist, und dass die Verbesserung der Nierenfibrose bei DN-M\u00e4usen durch Naringin mit der Herunterregulierung des RhoA\/ROCK1-Signalweges zusammenh\u00e4ngen k\u00f6nnte.<\/p>\n
Zusammenfassend l\u00e4sst sich sagen, dass tierexperimentelle Studien darauf hindeuten, dass Naringin das Ausma\u00df der Nierenfibrose bei DN-M\u00e4usen erheblich reduzieren kann, und dass der Mechanismus m\u00f6glicherweise mit der Herunterregulierung des RhoA\/ROCK-Signalwegs zusammenh\u00e4ngt. Sein spezifischer Mechanismus und sein Wirkort erfordern jedoch weitere eingehende Forschung auf zellul\u00e4rer und molekularer Ebene.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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