Emodin reguliert die MiR-21-vermittelte Autophagie, um oxidative Nierensch\u00e4den bei M\u00e4usen mit Diabetes-Nephropathie zu lindern
\nDie Diabetesnephropathie (DN) ist die h\u00e4ufigste schwerwiegende glomerul\u00e4re Folgeerkrankung von Diabetes und die h\u00e4ufigste Ursache f\u00fcr chronisches Nierenversagen. Ein \u00fcberm\u00e4\u00dfiger Blutzuckerspiegel kann oxidativen Stress in den Nieren ausl\u00f6sen, der zur Ansammlung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) in den intrinsischen Zellen der Nieren f\u00fchrt. Dies kann zu oxidativen Sch\u00e4den an Podozyten, Endothelzellen, Tubulusepithelzellen und Mesangialzellen f\u00fchren und das Auftreten und die Entwicklung der diabetischen Nephropathie verschlimmern. Die Autophagie ist ein wichtiger interner Abbaumechanismus, der die Stabilit\u00e4t der intrazellul\u00e4ren Umgebung in eukaryontischen Zellen aufrechterh\u00e4lt. Sie baut lysosomale Proteine ab, beseitigt besch\u00e4digte Strukturen oder \u00fcberexprimierte Proteine und tr\u00e4gt zur Zellerneuerung und Hom\u00f6ostase bei. Die pathologischen und physiologischen Prozesse der DN stehen in engem Zusammenhang mit Stress des endoplasmatischen Retikulums, mitochondrialer Dysfunktion und Entz\u00fcndungsreaktionen. Die Autophagie beseitigt fehlgefaltete Proteine und besch\u00e4digte Organellen, f\u00f6rdert die Bildung von Autophagosomen und die Fusion von Autophagie und Lysosomen und mildert den Stress des endoplasmatischen Retikulums und die Apoptose der Zellen. ROS, die unter oxidativem Stress entstehen, k\u00f6nnen Autophagie ausl\u00f6sen, die freie Radikale beseitigen und Sch\u00e4den durch oxidativen Stress an Nierengewebe und -zellen abmildern kann. Die Autophagie ist ein wichtiger Mechanismus zur F\u00f6rderung des \u00dcberlebens von Zellen. Die wirksame Induktion der Autophagie und die Kontrolle des Entz\u00fcndungsprozesses sind wirksame Strategien zur Behandlung von DN.<\/p>\n
In den letzten Jahren haben Studien gezeigt, dass microRNAs (miRNAs) bei DN-Patienten abnormal exprimiert werden und an pathologischen Prozessen wie der Aggregation der mesangialen extrazellul\u00e4ren Matrix (ECM) und der Verletzung von Podozyten beteiligt sind, insbesondere die microRNA-21 (miR-21), die zu einem wichtigen Forschungsthema geworden ist. MiR-21 ist weit verbreitet und reguliert die Zelldifferenzierung, -proliferation und -apoptose. Mehrere Studien im In- und Ausland haben ergeben, dass die Serumkonzentration von miR-21 bei DN-Patienten deutlich h\u00f6her ist als bei gesunden Menschen und dass miR-21 positiv mit der tubulointerstitiellen Fibrose in Nierengewebebiopsien von DN-Patienten korreliert ist. Daher ist es von gro\u00dfer Bedeutung, miR-21 zum Schweigen zu bringen oder seine Expression zu hemmen, um langfristige oder kurzfristige Komplikationen von Diabetes zu verhindern. Es wurde berichtet, dass MiR-21 die zellul\u00e4re Autophagie durch die Modulation von Signalwegen wie Akt\/mTOR und PTEN reguliert. Es gibt jedoch keinen Bericht \u00fcber die Verringerung oxidativer Nierensch\u00e4den bei Diabetes-Nephropathie durch die Regulierung der miR-21-vermittelten Autophagie.<\/p>\n
Emodin (EM) ist ein effektiver Wirkstoff in den Polygonaceae-Pflanzen Rheum palmatum L., Rheum tanguticum Maxim. ex Balf. und Rheum officinale Baill. Er geh\u00f6rt zur Klasse der Anthrachinonverbindungen und hat pharmakologische Wirkungen wie antibakterielle, entz\u00fcndungshemmende, immunregulierende, antitumorale und die Nierenfunktion verbessernde Eigenschaften. Fr\u00fchere Studien haben ergeben, dass Emodin das Fortschreiten der diabetischen Nephropathie verz\u00f6gern kann, indem es die durch hohe Glukose induzierte Proliferation der glomerul\u00e4ren Membranzellen hemmt und die Apoptose der Mesangialzellen f\u00f6rdert. Die vorl\u00e4ufigen experimentellen Ergebnisse zeigten auch, dass 25 mmol\/L Glukose die Expression von miR-21 in glomerul\u00e4ren Mesangialzellen signifikant f\u00f6rdern kann. Diese Studie zielt darauf ab, den Mechanismus von Emodin bei der Linderung von oxidativen Nierensch\u00e4den bei M\u00e4usen mit Diabetes-Nephropathie durch Regulierung der miR-21-vermittelten Autophagie zu untersuchen.<\/p>\n
Das Modell der Diabetes-Nephropathie bei M\u00e4usen wurde durch intraperitoneale Injektion einer zucker- und fettreichen Di\u00e4t plus Streptozotocin induziert. Die erfolgreichen M\u00e4use wurden nach dem Zufallsprinzip in die Modellgruppe, die Glimepirid-Gruppe (0,6 mg\/kg\/d, ig), die Emodin-Hochdosisgruppe (50 mg\/kg\/d, ig), die Emodin-Niedrigdosisgruppe (25 mg\/kg\/d, ig) und die Normalgruppe (10 in jeder Gruppe) unterteilt. Nach einer einw\u00f6chigen Behandlung wurden der Blutzucker, der Gewichtskoeffizient der Nieren und die pathologische Morphologie in jeder Versuchsgruppe von M\u00e4usen gemessen; die Fluoreszenzsondenmethode wurde zur Messung des ROS-Gehalts in den Nieren verwendet, w\u00e4hrend die Elisa-Methode zur Messung des BUN-, Cr- und uAE-Gehalts in den Nieren verwendet wurde; die Transmissionselektronenmikroskopie wurde zur Beobachtung des Grads der Autophagie in den Nierenzellen verwendet, und der Western Blot wurde zur Messung der Expression der Proteine P62, Atg7 und LC3 verwendet. Die repr\u00e4sentativen Ergebnisse sind wie folgt.<\/p>\n
Oxidativer Stress und Apoptose wurden im Nierengewebe von Patienten mit Diabetesnephropathie und in Tiermodellen nachgewiesen. In vitro-Experimente haben au\u00dferdem ergeben, dass ein hoher Glukosegehalt die Podozyten zu oxidativem Stress, Apoptose, Entz\u00fcndungen und anderen Vorg\u00e4ngen veranlassen kann. Nierenpodozyten spielen eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Integrit\u00e4t der glomerul\u00e4ren Filtrationsbarriere und der Regulierung der glomerul\u00e4ren Permeabilit\u00e4t. In diesem Prozess ist die Autophagie der glomerul\u00e4ren Podozyten eng mit der Pathogenese der Diabetesnephropathie verbunden. Wenn die Autophagieaktivit\u00e4t der Podozyten ver\u00e4ndert, \u00fcberaktiviert oder gehemmt wird, kann dies zu entz\u00fcndlichen Sch\u00e4den an den Podozyten und zur Besch\u00e4digung der Filtrationsbarriere f\u00fchren. In diesem Experiment haben wir auch beobachtet, dass die Autophagie der Podozyten in der Niere von DN-M\u00e4usen sehr unzureichend ist und dass ROS signifikant erh\u00f6ht ist. ROS ist ein Signalmolek\u00fcl in den Mitochondrien der Podozyten und steht am Anfang der Entstehung und Entwicklung von Diabetes und seinen Komplikationen. Die Verringerung der ROS-Produktion ist eine m\u00f6gliche Methode, um das Fortschreiten von DN zu verhindern. Nach oraler Verabreichung von Emodin an M\u00e4use beobachteten wir einen signifikanten R\u00fcckgang der ROS-Produktion in den Nieren und eine Zunahme der Autophagie, was zu einer Verbesserung einer Reihe von Kaskadenreaktionen f\u00fchrte, wie z. B. einer signifikanten Verringerung der pathologischen Entz\u00fcndungssch\u00e4den in den Nieren und einer signifikanten Abnahme der BUN-, Cr- und uAE-Werte. Daher k\u00f6nnte die F\u00f6rderung der Autophagie zur Beseitigung von durch hohe Glukose induzierten ROS in den Nieren von M\u00e4usen ein wichtiger Mechanismus f\u00fcr die Verbesserung der DN-M\u00e4use durch Emodin sein. Inzwischen haben wir auch festgestellt, dass Glim die Werte von BUN, Cr und uAE in DN-M\u00e4usen deutlich senken kann. Glim ist ein blutzuckersenkendes Medikament auf Sulfonylharnstoffbasis, das durch Bindung an Sulfonylharnstoffrezeptoren auf der Oberfl\u00e4che der Betazellen der Bauchspeicheldr\u00fcse wirkt und es gleichm\u00e4\u00dfig und langsam in vivo freisetzt. Gleichzeitig kann Glim die Insulinempfindlichkeit des umliegenden Gewebes erh\u00f6hen und die Insulinresistenz verbessern. Die Verwertung der Glukose durch die umliegenden Gewebe nimmt zu, und der Blutzuckerspiegel sinkt deutlich. Nach Erreichen des Blutzuckerspiegels geht die Produktion von Glykationsendprodukten zur\u00fcck, und die Nieren werden weniger gesch\u00e4digt.<\/p>\n
MiR-21, ein Gen mit breitem Wirkungsspektrum, steht nachweislich in positiver Korrelation mit dem Auftreten der diabetischen Nephropathie. Fr\u00fchere Literatur aus dem In- und Ausland hat gezeigt, dass miR-21 an der Entstehung und Entwicklung der diabetischen Nephropathie beteiligt sein kann, indem es Signalwege wie TGF-\u03b2\/Smad, PTEN\/Akt und MMP-S\/TIMPS vermittelt. In Bezug auf die Autophagie gibt es auch Literaturberichte, dass miR-21 in den Akt\/mTOR-Signalweg eingreifen kann, um die Autophagie in Nierenpodozyten zu hemmen und die Pathogenese der diabetischen Nephropathie zu verschlimmern. Diese Belege deuten darauf hin, dass die Hemmung von miR-21 und die Regulierung seiner nachgeschalteten Signalwege eine wirksame Strategie zur Verbesserung der diabetischen Nephropathie darstellt. In dieser Studie wurde auch festgestellt, dass die Expression von miR-21 in den Nieren von DN-M\u00e4usen im Vergleich zur normalen Gruppe deutlich erh\u00f6ht war, was mit der geschw\u00e4chten Autophagie in den Nieren von DN-M\u00e4usen zusammenh\u00e4ngen k\u00f6nnte. Bei Krankheiten, die nicht auf DN zur\u00fcckzuf\u00fchren sind, hat sich gezeigt, dass miR-21 durch negative Regulierung der Autophagie auch an lebenswichtigen Aktivit\u00e4ten wie Lungenfibrose, Makrophagen und hypoxischen ovalen Zellen beteiligt ist. Nach Verabreichung von Emodin wurde die Expression von miR-21 in den Nieren von DN-M\u00e4usen deutlich herunterreguliert, w\u00e4hrend die Autophagie-Hemmung aufgehoben wurde. Ob Emodin jedoch direkt die Autophagie vermittelt oder die durch miR-21 vermittelte zellul\u00e4re Autophagie reguliert, muss durch eine Zielgen-Vorhersageanalyse best\u00e4tigt werden, da einige Forscher berichtet haben, dass Emodin die Autophagie \u00fcber lysosomale und mitochondriale Wege regulieren kann, aber ob dies mit der Regulierung von miR-21 zusammenh\u00e4ngt, erfordert weitere Forschung.<\/p>\n
Bei der Erforschung der Autophagie-Mechanismen haben wir die Expression von drei klassischen Autophagie-Markerproteinen, P62, Atg7 und LC3, nachgewiesen. Diese drei Proteine sind wichtige Mitglieder des autophagosomalen Weges, der eine wichtige Rolle bei der Beseitigung und dem Abbau von besch\u00e4digten Organellen, denaturierten Proteinen und anderen Biomolek\u00fclen spielt und ein wichtiger Reparaturmechanismus f\u00fcr Zellen ist. Daher spekulieren wir, dass die verst\u00e4rkte Autophagie und die Wiederherstellung der pathologischen und physiologischen Nierenfunktionen bei DN-M\u00e4usen durch Emodin mit dem autophagosomalen Weg zusammenh\u00e4ngen k\u00f6nnten. Die Ergebnisse zeigten, dass die Expression von P62, Atg7 und LC3-Proteinen in den Nieren von DN-M\u00e4usen nach der Verabreichung von Emodin hochreguliert wurde, was darauf hindeutet, dass Emodin auf den Autophagie-Lysosom-Weg der Nierenpodozyten wirken kann, um die Nieren von DN-M\u00e4usen zu sch\u00fctzen.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Emodin Regulates MiR-21 Mediated Autophagy to Alleviate Renal Oxidative Damage in diabetes Nephropathy Mice Diabetes nephropathy (DN) is the most common serious secondary glomerular disease of diabetes and the common cause of chronic renal failure. Excessive blood sugar can trigger oxidative stress in the kidneys, leading to the accumulation of reactive oxygen species (ROS) in […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n