Fortschritte bei der Erforschung nat\u00fcrlicher Produkte zur Bek\u00e4mpfung der Tumorangiogenese
\nDie herk\u00f6mmliche Krebstherapie hemmt oder t\u00f6tet haupts\u00e4chlich Tumorzellen, indem sie auf verschiedene Stadien ihres Wachstums einwirkt. Obwohl damit beachtliche Ergebnisse erzielt wurden, ist sie anf\u00e4llig f\u00fcr Arzneimittelresistenzen und schwerwiegende unerw\u00fcnschte Wirkungen. 1971 berichteten Folkman et al. ausf\u00fchrlich \u00fcber die wichtige Rolle der Angiogenese beim Tumorwachstum und bei der Metastasierung und stellten die Hypothese auf, dass das Wachstum von Tumorzellen durch Hemmung der Angiogenese kontrolliert werden kann, was neue Ideen f\u00fcr die Tumorbehandlung lieferte. Die Angiogenese ist ein komplexer Prozess des Wachstums oder der Abspaltung neuer Blutgef\u00e4\u00dfe von bestehenden Gef\u00e4\u00dfen, der mit vielen pathologischen Prozessen zusammenh\u00e4ngt und zu den zehn wichtigsten Merkmalen solider Tumoren geh\u00f6rt. Sie ist auch ein therapeutisches Ziel f\u00fcr verschiedene Krebsarten wie Lungen-, Leber-, Nieren-, Enddarm- und Eierstockkrebs. J\u00fcngste Studien haben gezeigt, dass das Wachstum und die Metastasierung von Tumoren auf die Versorgung mit Sauerstoff und N\u00e4hrstoffen durch die Neovaskularisierung angewiesen sind. Wird die Tumorangiogenese gehemmt, tritt der Tumor in einen \"Ruhezustand\" ein, und die Proliferationsrate und die Mortalit\u00e4tsrate der Tumorzellen halten sich die Waage. Daher kann die Hemmung der Angiogenese das Tumorwachstum und die Metastasierung unterdr\u00fccken, indem die N\u00e4hrstoff- und Sauerstoffzufuhr zu den Tumorzellen unterbrochen wird.<\/p>\n
Der Prozess der Tumorangiogenese wird durch mehrere angiogene Faktoren und hemmende Faktoren gesteuert. Sobald das Gleichgewicht zwischen diesen beiden Faktoren gest\u00f6rt ist, wird der \"Angiogenese-Schalter\" aktiviert, und der Tumor beginnt, neue Blutgef\u00e4\u00dfe zu bilden. Unter ihnen gilt der vaskul\u00e4re endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) derzeit als der wirksamste spezifische Promotor der Angiogenese, der von verschiedenen Zellen wie Tumorzellen, Endothelzellen und Stromazellen ausgesch\u00fcttet werden kann. VEGF und der Rezeptor f\u00fcr den vaskul\u00e4ren endothelialen Wachstumsfaktor (VEGFR) spielen eine Schl\u00fcsselrolle bei der Tumorangiogenese. Wenn VEGF an VEGFR bindet, kann er nachgeschaltete Signalwege wie PI3K\/Akt, PTEN\/Akt, Akt\/mTOR, NF-\u03ba B und MAPK\/ERK aktivieren, was die Proliferation, Differenzierung und Migration von Endothelzellen bewirkt und die Tumorangiogenese f\u00f6rdert. Dar\u00fcber hinaus gibt es viele andere angiogene Faktoren, wie z. B. den aus Blutpl\u00e4ttchen gewonnenen Wachstumsfaktor (PDGF), den Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF), den Hypoxie-induzierbaren Faktor-1 (HIF-1), Angiopoietin (ANG), den Insulin-\u00e4hnlichen Wachstumsfaktor (IGF), Matrix-Metalloproteinasen (MMP) und den Tumornekrosefaktor (TNF). Die Liganden der PDGF-Familie binden an den Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (PDGFR) und aktivieren die nachgeschalteten Ras\/MAPK-, JAK\/STAT- und NF-\u03ba-B-Signalwege, wodurch sie die ERK1\/2-Phosphorylierung ausl\u00f6sen, die Sekretion angiogener Faktoren wie ANG und VEGF f\u00f6rdern, die Proliferation von Endothelzellen anregen und an der Regulierung der Gef\u00e4\u00dfreifung und der Tumorzellmigration beteiligt sind. FGF und der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (FGFR) k\u00f6nnen nicht nur das Wachstum und die Differenzierung normaler Zellen regulieren, sondern auch die Gef\u00e4\u00dfdichte und -durchl\u00e4ssigkeit von Tumoren f\u00f6rdern und zusammen mit VEGF die Angiogenese anregen. Fr\u00fchere Studien haben berichtet, dass die Expression von FGF nachgeschaltete Signalwege wie Ras\/MAPK, PI3K\/Akt und PKC aktivieren kann, um die Proliferation, Differenzierung und Angiogenese von Tumorzellen zu f\u00f6rdern. Die Synergie zwischen PDGF, FGF und VEGF wird als ein wichtiger Prozess bei der Angiogenese und Metastasierung angesehen. Dar\u00fcber hinaus steht das Aktivit\u00e4tsniveau von HIF-1 in Tumorzellen in engem Zusammenhang mit Invasion, Metastasierung, Angiogenese und Behandlungsresistenz. Unter hypoxischen Bedingungen werden die PI3K\/Akt- und Ras\/Raf\/MAPK-Signalwege in Tumorzellen aktiviert, wodurch die Synthese des HIF-1-\u03b1-Proteins ausgel\u00f6st wird. Gleichzeitig k\u00f6nnen sich HIF-1 \u03b1 und HIF-1 \u03b2 zu HIF-1-Heterodimeren verbinden, die an HRE-Elemente in den Promotor\/Enhancer-Regionen von Zielgenen binden und dadurch an der Transkription von mit der Angiogenese verbundenen Genen wie VEGF beteiligt sind und die Tumorangiogenese f\u00f6rdern. Bei der eingehenden Untersuchung des Regulationsmechanismus der Tumorangiogenese durch Wissenschaftler wurde festgestellt, dass die Blockierung der Bindung angiogener Faktoren an ihre spezifischen Rezeptoren, die Hemmung der Aktivierung ihrer Signalwege in Endothelzellen und damit die Hemmung der Invasion, Migration und Verringerung der Gef\u00e4\u00dfpermeabilit\u00e4t von Endothelzellen die wichtigsten Mechanismen zur Hemmung der Tumorangiogenese sind. Indem die Bildung von Tumorblutgef\u00e4\u00dfen blockiert wird, kann die N\u00e4hrstoffzufuhr zu den Tumorzellen unterbrochen werden, wodurch das Auftreten und die Entwicklung von Tumoren verhindert werden. Gegenw\u00e4rtig ist die gezielte Angiogenesetherapie zu einer wichtigen Strategie f\u00fcr die Tumorbehandlung geworden und hat breite klinische Anwendungsm\u00f6glichkeiten.<\/p>\n
In den letzten Jahren ist die Erfolgsquote chemisch synthetisierter Arzneimittel aufgrund steigender Kosten und l\u00e4ngerer Entwicklungszyklen deutlich gesunken, insbesondere durch das Auftreten von Arzneimittelresistenzen, was die klinische Anwendung und Wirksamkeit von Antitumormitteln stark einschr\u00e4nkt. Naturstoffe sind aufgrund ihrer neuartigen und vielf\u00e4ltigen Strukturen, ihrer geringen Toxizit\u00e4t und Nebenwirkungen, ihrer starken biologischen Aktivit\u00e4t, ihrer einzigartigen Wirkmechanismen und ihres breiten Spektrums an Zielmolek\u00fclen zur wichtigsten Quelle f\u00fcr die Entwicklung neuer Arzneimittel geworden und haben die Aufmerksamkeit der Wissenschaftler auf sich gezogen. Im Jahr 1804 isolierte Friedrich reines Morphin aus Mohnblumen und leistete damit Pionierarbeit bei der Erforschung von NPs. Als NPs werden organische Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht bezeichnet, die von Organismen in der Natur produziert werden und besondere biologische Funktionen haben. NPs waren schon immer eine Quelle f\u00fcr Leitverbindungen in der Arzneimittelentwicklung, insbesondere f\u00fcr Krebsmedikamente und antibakterielle Mittel. Die meisten verschreibungspflichtigen Arzneimittel, die von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) oder der Europ\u00e4ischen Arzneimittelagentur (EMA) zugelassen werden, wurden auf der Grundlage von Naturprodukten oder deren Derivaten entwickelt, wie z. B. das nat\u00fcrliche Krebsmedikament Paclitaxel, das von der FDA im Dezember 1992 f\u00fcr die Zweitlinienbehandlung von Eierstockkrebs zugelassen wurde, und sein Derivat Docetaxel, das ebenfalls im Mai 1996 von der FDA f\u00fcr die Behandlung von Brustkrebs, lokalem Sp\u00e4tstadium nach Versagen der Platinbehandlung oder metastasierendem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, metastasierendem Magenkrebs und Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich zugelassen wurde; Vincris, das von der FDA im Juli 1988 zur Vermarktung zugelassen wurde, wird zur Behandlung von Blasenkrebs und anderen Blut- und soliden Krebsarten, einschlie\u00dflich der Hodgkin-Lymphknoten, eingesetzt; Camptothecin-Derivate wurden ebenfalls von der FDA f\u00fcr den Markt zugelassen, wie Topotecan (Hycamtin), das von der FDA 1996 f\u00fcr die Erstlinienbehandlung von kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC) am 25. Februar 2011 zugelassen wurde, und Irinotecan (Camptosar, Onifyde), das von der FDA am 14. Juni 1996 f\u00fcr die Erstlinienbehandlung von metastasierendem Darmkrebs zugelassen wurde; das im Inland entwickelte neue Antitumormedikament Ginsenosid Rg3 erhielt im Jahr 2000 das CFDA-Zertifikat f\u00fcr neue Medikamente. Dar\u00fcber hinaus werden neue Camptothecin-Derivate wie DX-8951f, GG211, CKD-602, ST1481, BNP-1350, BN80915 usw. weiter erforscht und entwickelt, und einige wurden f\u00fcr klinische Studien zugelassen.<\/p>\n
Dieser Artikel befasst sich mit den Fortschritten bei der Erforschung von Naturstoffen mit Anti-Tumor-Angiogenese-Aktivit\u00e4t und klassifiziert ihre gezielten Angiogenesefaktoren (siehe Tabelle 1). Ich hoffe, eine theoretische Grundlage f\u00fcr die Entdeckung und Entwicklung von Antitumor-Medikamenten, die auf die Angiogenese abzielen, sowie f\u00fcr die Erforschung einer gezielten Kombinationstherapie zu schaffen.<\/p>\n
In den letzten Jahren wurden die wichtigen physiologischen Funktionen der Angiogenese bei der Entwicklung von Tumoren sowie die molekularen Mechanismen, die der Hemmung der Tumorangiogenese durch gezielte angiogene Faktoren zugrunde liegen, eingehend untersucht. Es wurde berichtet, dass nach der Anwendung von Medikamenten gegen gezielte angiogene Faktoren \u00fcber einen bestimmten Zeitraum hinweg einige Patienten eine Behandlungsresistenz entwickeln k\u00f6nnen und eine Medikamentenresistenz entwickeln. Zu den derzeit entdeckten Mechanismen der Resistenz gegen eine antiangiogene Therapie geh\u00f6ren die Induktion von EMT, die F\u00f6rderung der Ausbreitung und Metastasierung von Krebszellen und die Hemmung der Angiogenese in normalem Gewebe. Dar\u00fcber hinaus kann die Aktivierung anderer mit der Angiogenese zusammenh\u00e4ngender Faktoren wie MMP-9, HIF-1 usw. w\u00e4hrend einer Anti-VEGF-Therapie ebenfalls zu einer Arzneimittelresistenz f\u00fchren. Diese Probleme schr\u00e4nken die klinische Wirksamkeit von Medikamenten gegen die Tumorangiogenese stark ein.<\/p>\n
Im Vergleich zu chemisch synthetisierten Arzneimitteln haben Naturstoffe einzigartige Vorteile, wie z. B. vielf\u00e4ltige Strukturen, mehrere Komponenten und mehrere Ziele, wodurch sie wirksamer sind als Arzneimittel, die nur auf bestimmte angiogene Faktoren abzielen. Au\u00dferdem haben Naturstoffe nur minimale toxische Nebenwirkungen und sind gut vertr\u00e4glich, was sie zu einem wichtigen Ansatzpunkt f\u00fcr die Entwicklung neuer Medikamente macht. In den letzten Jahren wurde eine zunehmende Zahl von Naturstoffen mit angiogener Aktivit\u00e4t entdeckt und als potenzielle gezielte Antitumormittel entwickelt. Es gibt jedoch noch viele Probleme, wie z. B. Schwierigkeiten bei der Gewinnung und Verarbeitung aufgrund der Komplexit\u00e4t der Wirkstoffe in Naturprodukten und unklare Wirkmechanismen. Durch (1) Modifizierung der Struktur, Einsatz computergest\u00fctzter Designtechnologie und neuartiger Verabreichungstechniken zur Optimierung der Defekte von Naturprodukten und Bereitstellung von Referenzen und Unterst\u00fctzung f\u00fcr die Entwicklung gezielter Angiogenese-Medikamente auf der Grundlage von Naturprodukten; (2) Einsatz von Hochdurchsatz-Screening, Genomanalyse und anderen Methoden zur Entdeckung weiterer Naturprodukte, die auf die Angiogenese abzielen, und Durchf\u00fchrung eingehender Forschung zu ihren Wirkstoffen und Wirkmechanismen; (3) In der klinischen Praxis kann die Wirksamkeit durch Kombination von Naturprodukten mit Strahlen- und Chemotherapie verbessert werden. Heutzutage verf\u00fcgt die Natur \u00fcber reichhaltige Ressourcen an Naturprodukten. Wie diese Ressourcen sinnvoller entwickelt und genutzt werden k\u00f6nnen, um ihre Wirksamkeit zu maximieren, bedarf noch der gemeinsamen Anstrengungen der Forscher in der zuk\u00fcnftigen Forschung.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Research progress on natural products targeting tumor angiogenesis Traditional cancer treatment mainly inhibits or kills tumor cells by acting on different stages of their growth. Although significant results have been achieved, it is prone to drug resistance and serious adverse reactions. In 1971, Folkman et al. reported in detail the important role of angiogenesis in […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n