Guanguan Tengzhi G hemmt die Proliferation kolorektaler Krebszellen durch den ATM-CH2-p53-Signalweg
\nKolorektales Karzinom (CRC) ist einer der h\u00e4ufigsten b\u00f6sartigen Tumore, dessen Inzidenzrate weltweit an dritter und dessen Mortalit\u00e4t an zweiter Stelle steht. Obwohl die Fortschritte bei der Diagnose und Behandlung das Leben einiger Patienten verl\u00e4ngert haben, liegt die 5-Jahres-\u00dcberlebensrate immer noch bei nur 64%, was sich im Vergleich zu vor 10 Jahren nicht wesentlich unterscheidet. Gegenw\u00e4rtig wird Darmkrebs haupts\u00e4chlich durch eine Operation in Kombination mit Strahlen- und Chemotherapie behandelt, deren schwere Nebenwirkungen die Lebensqualit\u00e4t der Patienten erheblich einschr\u00e4nken. In den letzten Jahren haben einschl\u00e4gige Studien ergeben, dass Naturheilmittel gewisse Vorteile bei der Hemmung der Proliferation von Darmkrebs und der Verringerung der toxischen Nebenwirkungen von Strahlen- und Chemotherapie haben, was sie zu einem wichtigen Mittel zur Behandlung von Darmkrebs macht.<\/p>\n
Marsdeniatenacissima - (Roxb.) Wight et Arn ist eine Heilpflanze aus der Familie der Asclepiadaceae, die haupts\u00e4chlich in Provinzen wie Yunnan und Guizhou angebaut wird. Forschungen haben ergeben, dass die Tongguan-Rebe ein breites Spektrum an pharmakologischen Wirkungen hat, darunter die Bek\u00e4mpfung von Krebs, die Linderung von Asthma, die Regulierung des Immunsystems, die Senkung des Blutdrucks, die Schmerzlinderung, die Diurese und die Linderung der durch Strahlen- und Chemotherapie verursachten Leukopenie bei Krebspatienten. Dar\u00fcber hinaus wird es auch klinisch zur Behandlung verschiedener Tumore wie Magenkrebs, Lungenkrebs, Leberkrebs, Leuk\u00e4mie usw. eingesetzt, wobei es erhebliche therapeutische Wirkungen hat. Forschungen haben gezeigt, dass die gesamten Saponine der Tongguan-Rebe eine proliferationshemmende Wirkung auf Leberkrebszellen haben und ihre wichtigsten krebsbek\u00e4mpfenden Wirkstoffe sind. Die chemische Strukturformel von Tenacissosid G (TG) ist in Abbildung 1 dargestellt, und es ist einer der Bestandteile der Gesamtsaponine von Tenacissosid G. Es gibt Forschungsberichte, wonach TG der Hauptwirkstoff bei der Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs in Tongguan Teng sein k\u00f6nnte, der \u00fcber mehrere Signalwege wie PI3K\/Akt Wirkungen gegen Lungenkrebs aus\u00fcbt. Allerdings gibt es derzeit keine Berichte \u00fcber die Rolle und den Mechanismus von TG bei der Bek\u00e4mpfung von Dickdarmkrebs. In diesem Experiment werden die menschlichen Darmkrebszellen RKO und LoVo als Forschungsobjekte verwendet, die Wirkung von TG auf die Proliferationsaktivit\u00e4t von Darmkrebszellen beobachtet und sein m\u00f6glicher Wirkmechanismus erforscht.<\/p>\n
Als traditionelle chinesische Medizin hat die Tongguan-Rebe in der klinischen Praxis krebshemmende Wirkung. Einschl\u00e4gigen Forschungsberichten zufolge hat der aus der Tongguan-Rebe extrahierte Antikrebswirkstoff eine signifikante Hemmwirkung auf die Proliferation von Tumorzellen, und sein Saponin-Gesamtextrakt kann die Zellapoptose induzieren und seine Antikrebswirkung entfalten. Daher haben wir eine Studie \u00fcber die pharmakologischen Wirkungen und molekularen Mechanismen des Hauptwirkstoffs, des Glykosids G der Tongguan-Rebe, bei Darmkrebs durchgef\u00fchrt. Die experimentellen Ergebnisse zeigten, dass Tongguan Tengzhi G die Proliferation von Darmkrebszellen signifikant hemmen und DNA-Sch\u00e4den induzieren kann, den ATM-CHK2-p53-Stoffwechselweg aktiviert und einen p53-vermittelten Zellzyklusstillstand und Apoptose verursacht.<\/p>\n
Die Aufrechterhaltung der Integrit\u00e4t der genomischen DNA ist f\u00fcr das Wachstum und die Vermehrung von Zellen von entscheidender Bedeutung. Allerdings k\u00f6nnen Zellen aufgrund verschiedener interner und externer physikalischer oder chemischer Faktoren in unterschiedlichem Ma\u00dfe gesch\u00e4digt werden. DNA-Doppelstrangbr\u00fcche sind die schwerwiegendste Form von DNA-Sch\u00e4den. Wenn die DNA Doppelstrangbr\u00fcche erleidet, phosphoryliert der zellul\u00e4re DNA-Schadensreaktionsmechanismus die H2AX-Histone, die die DNA umgeben, und bildet gamma H2AX. Gamma-H2AX kann sich innerhalb von Minuten am Ort der Sch\u00e4digung zu Gamma-H2AX-Foci zusammenballen, und die Anzahl der Foci korrespondiert positiv mit dem Ausma\u00df der DNA-Doppelstrangbr\u00fcche. Daher gilt es als einer der empfindlichen molekularen Marker f\u00fcr DNA-Doppelstrangbr\u00fcche. Wir verwendeten zun\u00e4chst den Comet-Assay, um die intrazellul\u00e4re DNA-Sch\u00e4digung nach TG-Verabreichung nachzuweisen, und stellten fest, dass der DNA-Gehalt im Schwanz der mit dem Medikament behandelten Gruppe signifikant erh\u00f6ht war, was auf die Induktion von DNA-Sch\u00e4den in Darmkrebszellen durch TG hinweist. Dar\u00fcber hinaus zeigten die Ergebnisse der Immunfluoreszenzf\u00e4rbung, dass im Vergleich zur Kontrollgruppe die medikamentenbehandelte Gruppe einen signifikanten Anstieg der Anzahl der intrazellul\u00e4ren \u03b3-H2AX-positiven Foci und einen signifikanten Anstieg des Expressionsniveaus von \u03b3-H2AX aufwies, was ein weiterer Beweis daf\u00fcr ist, dass TG DNA-Doppelstrangbr\u00fcche induziert, die DNA-Sch\u00e4den verursachen.<\/p>\n
Die DNA-Schadensreaktion bezieht sich auf die von einem Organismus eingeleitete DNA-Ver\u00e4nderung, um die Zellen vor Sch\u00e4den zu sch\u00fctzen, wenn sie stimuliert werden; dazu geh\u00f6ren vor allem die Aktivierung periodischer Kontrollpunkte, die DNA-Schadensreparatur und die durch DNA-Sch\u00e4den ausgel\u00f6ste Zellapoptose. Die Wege, die zur Reparatur von DNA-Sch\u00e4den in Zellen genutzt werden, sind komplex und vielf\u00e4ltig. Wenn ein DNA-Doppelstrang bricht, erkennt der Schadensrezeptor den Schaden sofort und f\u00fchrt eine homologe Rekombinationsreparatur und eine Reparatur durch nicht homologe endst\u00e4ndige Rekombination durch. Das ATM-Protein ist einer der Schl\u00fcsselpunkte, die an der Erkennung und Reparatur von Zellsch\u00e4den beteiligt sind, und es ist \u00fcber die beiden oben genannten Wege an der Reaktion auf DNA-Sch\u00e4den beteiligt. Wenn das ATM-Protein aktiviert wird, wird das nachgeschaltete Zielprotein CHK2 phosphoryliert und p53 aktiviert, was zu einem Stillstand des Zellzyklus f\u00fchrt und die Apoptose der Zelle einleitet. Der Stillstand des G1\/S-Zyklus wird vor allem durch die Hochregulierung von p21, einem durch p53 induzierten Cyclin-abh\u00e4ngigen Kinase-Inhibitor, verursacht. Sowohl die Ergebnisse der Durchflusszytometrie als auch des Western Blot zeigten, dass TG einen Stillstand der G0\/G1-Phase durch die Hochregulierung des p21-Spiegels und die Hemmung der Expression der zyklusbezogenen Proteine CDK2, CDK4, CDK6, Cyclin D1 und CyclinE bewirken kann.<\/p>\n
Die Forschung hat gezeigt, dass der ATM-CHK2-p53-Signalweg eine wichtige Rolle bei der durch DNA-Sch\u00e4den ausgel\u00f6sten Zellapoptose spielt. Basierend auf dem Effekt der DNA-Schadensinduktion untersuchten wir den molekularen Mechanismus der regulierenden Wirkung von TG auf den ATM-CHK2-p53-Signalweg. Die Ergebnisse des Western-Blot-Experiments zeigten, dass nach 48 Stunden TG-Verabreichung die intrazellul\u00e4ren Phosphorylierungsniveaus von ATM und CHK2 signifikant anstiegen, und die Expressions- und Phosphorylierungsniveaus des p53-Proteins wurden ebenfalls signifikant hochreguliert. Gleichzeitig konnten wir die intrazellul\u00e4ren Apoptosemarker cleanedPARP und cleanedCaspase 3 nachweisen und stellten fest, dass ihre Expressionswerte mit steigender Wirkstoffkonzentration signifikant zunahmen, was darauf hindeutet, dass TG eine apoptoseinduzierende Wirkung auf Darmkrebszellen hat. Daraus l\u00e4sst sich ableiten, dass das aktivierte ATM in den Zellen nach der TG-Behandlung die Phosphorylierung seines nachgeschalteten Proteins CHK2 induzieren und p53 weiter aktivieren kann, was zur p53-vermittelten Zellapoptose f\u00fchrt.<\/p>\n
Die Hemmung des Zellzyklus spielt eine wichtige Rolle bei der Bek\u00e4mpfung der Proliferation von Darmkrebszellen. Cyclin und cyclinabh\u00e4ngige Kinasen (CDK) regulieren den Zellzyklus, indem sie CDK-Cyclin-Komplexe bilden und Zielproteine w\u00e4hrend des Zellzyklus phosphorylieren. Unter ihnen spielen CDK2-CyclinE und CDK4\/6-Cyclin D1 eine wichtige Rolle beim \u00dcbergang der Zellen von der G1- in die S-Phase, w\u00e4hrend p21 eine hemmende Wirkung auf diesen Zyklustransformationsprozess hat. Aufgrund der Hochregulierung der p53-Aktivit\u00e4t durch TG \u00fcber den ATM-CH2-p53-Signalweg kann aktiviertes p53 G1\/S-Phasen-\u00dcberwachungspunkte einleiten und durch Aktivierung von p21 einen Zellzyklus-Stillstand in der G0\/G1-Phase bewirken.<\/p>\n
Zusammenfassend wurde in dieser Studie festgestellt, dass TG eine proliferationshemmende Wirkung auf Darmkrebszellen hat und einen G0\/G1-Phasenstopp sowie Apoptose ausl\u00f6st. Dar\u00fcber hinaus kann TG zellul\u00e4re DNA-Sch\u00e4den verursachen und den ATM-CHK2-p53-Signalweg aktivieren. Dies deutet darauf hin, dass TG einen durch p53 vermittelten Zellzyklus-Stillstand und Apoptose induzieren und die Proliferation von Darmkrebszellen durch Regulierung des ATM-CH2-p53-Signalwegs hemmen kann. Diese Studie liefert eine gewisse theoretische Grundlage f\u00fcr die Behandlung von Dickdarmkrebs mit Guantongteng G, und andere damit zusammenh\u00e4ngende Wirkmechanismen m\u00fcssen weiter erforscht werden.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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