Aconitin hemmt GSK-3 \u03b2 und wirkt der durch \u03b2-Amyloid-Protein induzierten neuronalen Sch\u00e4digung entgegen
\nDie Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine der wichtigsten zentralen neurodegenerativen Erkrankungen, die durch fortschreitende kognitive Beeintr\u00e4chtigungen und Verhaltensst\u00f6rungen gekennzeichnet ist. Mit der zunehmenden Alterung der Gesellschaft ist sie zu einem globalen Problem der \u00f6ffentlichen Gesundheit geworden. Laut dem von der International Alzheimer's Association ver\u00f6ffentlichten Welt-Alzheimer-Bericht gibt es weltweit etwa 50 Millionen Alzheimer-Patienten, wobei die Zahl der Betroffenen bis 2030 auf 82 Millionen und bis 2050 auf 152 Millionen gesch\u00e4tzt wird. Der abnorme Anstieg des Beta-Amyloid-Proteins (A \u03b2) im Nervengewebe gilt nicht nur als eine der wichtigsten pathologischen Ver\u00e4nderungen bei Alzheimer, sondern auch als eine wichtige Ursache f\u00fcr neuronale Sch\u00e4den bei Alzheimer. Die Forschungsergebnisse \u00fcber die Neurotoxizit\u00e4t von A \u03b2 h\u00e4ufen sich weiterhin. Mehrere klinische Versuche mit Arzneimitteln, die spezifisch A \u03b2 beseitigen, sind jedoch gescheitert, was die Arzneimittelentwickler dazu veranlasst hat, ihre Aufmerksamkeit auf die Erh\u00f6hung der Toleranz der Nervenzellen gegen\u00fcber den zytotoxischen Wirkungen von A \u03b2 zu richten.<\/p>\n
Die traditionelle chinesische Medizin hat eine gute Wirkung auf die Verbesserung der kognitiven F\u00e4higkeiten der Patienten bei der Behandlung von Alzheimer. Was das Verst\u00e4ndnis der \u00c4tiologie und Pathogenese der Alzheimer-Krankheit anbelangt, so ist die Fu-Yang-Schule der Traditionellen Chinesischen Medizin der Ansicht, dass \"\u00fcberm\u00e4\u00dfige Yin-Transformation, unzureichende Yang-Transformation und endogenes tr\u00fcbes \u00dcbel\" die Hauptursachen und die Pathogenese der Alzheimer-Krankheit sind. Yuan-Yang-Mangel\" und \"Yang-Mangel und Yin-\u00dcberschuss\" spielen eine f\u00fchrende Rolle bei der Entstehung und Entwicklung von Alzheimer. Fuzi ist bekannt als das erste Produkt der traditionellen chinesischen Medizin zur \"R\u00fcckkehr des Yang und zur Rettung der Umkehrung\", mit bedeutenden Wirkungen zur Tonisierung des Feuers und zur Unterst\u00fctzung des Yang. Es wird in der klinischen Behandlung der Alzheimer-Krankheit von der Schule der traditionellen chinesischen Medizin zur Tonisierung des Yang h\u00e4ufig eingesetzt und hat eine Reihe klinisch wirksamer Pr\u00e4parate wie Wu Zang Wen Yang Hua Yu Tang hervorgebracht. Aconitin ist ein wichtiger Wirkstoff in Aconitum carmichaelii. Fr\u00fchere Studien haben ergeben, dass Aconitin pharmakologische Wirkungen wie kardiotonische, analgetische, antitumorale und immunmodulatorische Wirkungen hat. Sein pharmakologischer Mechanismus ist mit der Aktivierung der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) verbunden. Die Glykogensynthase-Kinase 3 \u03b2 (GSK-3 \u03b2) ist eine wichtige nachgeschaltete Zielkinase, die den PI3K-Signalweg negativ reguliert. GSK-3 \u03b2, die an der Tyr216-Stelle phosphoryliert ist, ist ihre aktivierte Form, und eine A \u03b2-induzierte \u00dcberaktivierung von GSK-3 \u03b2 wird als eine der wichtigen Ursachen f\u00fcr neuronale Sch\u00e4den im AD-Prozess angesehen. Bisher gibt es keine Hinweise darauf, dass Aconitin neuronale Sch\u00e4den, die durch A \u03b2-vermittelte GSK-3 \u03b2-Hyperphosphorylierung verursacht werden, abmildern kann.<\/p>\n
In dieser Studie wurde ein Zellmodell verwendet, das durch A \u03b2 1-40 in vitro induziert wurde, um zu untersuchen, ob Aconitin neuroprotektive Wirkungen auf SH-SY5Y-Neuronen aus\u00fcbt, indem es das Phosphorylierungsniveau der Tyr216-Stelle von GSK-3 \u03b2 reguliert, was f\u00fcr das Verst\u00e4ndnis des molekularen Mechanismus der Verwendung der traditionellen chinesischen Medizin Aconitum f\u00fcr die klinische Behandlung von AD auf molekularer Ebene hilfreich ist.<\/p>\n
Bereits 15-20 Jahre oder sogar noch fr\u00fcher, bevor die typischen kognitiven Beeintr\u00e4chtigungen und Verhaltensst\u00f6rungen der Alzheimer-Krankheit auftreten, hat A \u03b2, das zytotoxische Wirkungen auf Nervenzellen hat, im Gehirn von Alzheimer-Patienten bereits eine pathologische Aggregation durchlaufen, aber zu diesem Zeitpunkt gibt es noch keine offensichtlichen Symptome von Ged\u00e4chtnisverlust. A \u03b2 hat eine signifikante Zytotoxizit\u00e4t gegen\u00fcber Nervenzellen, die nicht nur zellul\u00e4ren oxidativen Stress und Neuroinflammation ausl\u00f6st, sondern auch die \u00d6ffnung von Ionenkan\u00e4len in der Zellmembran st\u00f6rt, was zu einem Ungleichgewicht der Ionenkonzentrationsgradienten innerhalb und au\u00dferhalb der Zelle, einem abnormalen Transmembranpotenzial der Zellmembran und einer direkten Sch\u00e4digung der cholinergen Nervenleitungsfunktion f\u00fchrt, was wiederum St\u00f6rungen der cholinergen Nervensignal\u00fcbertragung zur Folge hat und direkt neuronale Apoptose ausl\u00f6st. Wenn Patienten typische kognitive und verhaltensbezogene Beeintr\u00e4chtigungen aufweisen, sind die Nervenzellen ihres Gehirns weitgehend verloren gegangen, und auf bildgebenden Untersuchungen des Gehirns l\u00e4sst sich eine erhebliche Hirnatrophie feststellen. Zu diesem Zeitpunkt ist es schwierig, eine ideale klinische Wirksamkeit durch den Einsatz von Medikamenten zur Beseitigung von A \u03b2 zu erreichen, was auch einer der Gr\u00fcnde ist, warum die Alzheimer-Krankheit seit ihrer offiziellen Definition im Jahr 1907 klinisch schwer zu behandeln ist. Die Suche nach wirksamen Medikamenten, die die Toleranz der Nervenzellen gegen\u00fcber den zytotoxischen Effekten der A \u03b2-Zellen erh\u00f6hen k\u00f6nnen, und das Eingreifen mit Medikamenten in den fr\u00fchen Stadien der Alzheimer-Pathologie ist eine der wichtigen Komponenten eines umfassenden medikament\u00f6sen Therapieplans, um das anhaltende Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit wirksam zu verhindern. Ein fr\u00fcher Behandlungsbeginn bedeutet in der Regel, dass die Patienten eine l\u00e4ngere medikament\u00f6se Behandlung ben\u00f6tigen, und der Nutzen einer medikament\u00f6sen Behandlung muss sorgf\u00e4ltig gegen die Risiken der Arzneimittelsicherheit abgewogen werden. In Anbetracht der Tatsache, dass die traditionelle chinesische Medizin und ihre Wirkstoffe im Allgemeinen eine gute Sicherheit aufweisen und ihre pharmakologischen Eigenschaften f\u00fcr komplexe chronische Krankheiten wie Alzheimer geeignet sind, kann eine fr\u00fchzeitige Intervention mit traditioneller chinesischer Medizin und ihren Wirkstoffen eine vern\u00fcnftige m\u00f6gliche Wahl sein.<\/p>\n
Die Fu-Yang-Schule der Traditionellen Chinesischen Medizin sch\u00e4tzt die Prinzipien der Fuzi-Behandlung, die das Yang erw\u00e4rmen und den Blutstau beseitigen, sehr und hat gute Ergebnisse bei der Verbesserung der kognitiven und Verhaltenssymptome bei der klinischen Behandlung von Alzheimer erzielt. Aconitin ist nicht nur eine wichtige pharmakologische Substanz von Aconitum, sondern auch eine wichtige Ursache f\u00fcr Aconitum-Vergiftungen. Daher ist das Gleichgewicht der Medikamente im Aconitum-Sud komplex, und dies ist auch der Hauptgrund f\u00fcr die Auswahl von Aconitin als Forschungsobjekt. In fr\u00fcheren Studien wurde festgestellt, dass Aconitin, ein wichtiger bioaktiver Bestandteil von Aconitum, die pharmakologische Aktivit\u00e4t von PI3K aktiviert. Die Aktivierung von PI3K kann die Aktivierung von GSK-3 \u03b2, die durch die Phosphorylierung der Tyr216-Stelle verursacht wird, negativ regulieren. GSK-3 \u03b2 ist an der Entstehung, Aggregation und anschlie\u00dfenden neuronalen Sch\u00e4digung von A \u03b2 beteiligt, w\u00e4hrend A \u03b2-vermittelte Neuroinflammation und oxidativer Stress auch eine Phosphorylierungsaktivierung von GSK-3 \u03b2 induzieren k\u00f6nnen. Dar\u00fcber hinaus kann eine \u00fcberaktivierte GSK-3 \u03b2 auch die Aktivit\u00e4t des wichtigen Neurotransmitters Acetylcholin st\u00f6ren, die neuronale axonale Degeneration beschleunigen, den axonalen Transport behindern und die kognitive Dysfunktion weiter verschlimmern. Ausgehend von den oben genannten Forschungsergebnissen kann vern\u00fcnftigerweise gefolgert werden, dass Aconitin dazu beitr\u00e4gt, die Widerstandsf\u00e4higkeit von Nervenzellen gegen die zytotoxische Wirkung von A \u03b2 zu erh\u00f6hen, und dass diese positive pharmakologische Wirkung mit seiner Hemmung der GSK-3 \u03b2-Phosphorylierung an der Tyr216-Stelle und der Aktivierung zusammenh\u00e4ngt. Diese Spekulation erfordert jedoch experimentelle Beweise zur Best\u00e4tigung.<\/p>\n
In dieser Studie wurde durch Inkubation von SH-SY5Y-Zellen mit A \u03b2 1-40 erfolgreich ein Zellsch\u00e4digungsmodell etabliert, das durch einen Anstieg der LDH-Werte im Zellkultur\u00fcberstand gekennzeichnet war, begleitet von einem signifikanten Anstieg der Apoptose- und Nekrose-Raten. 5 nmol\/L Aconitin zeigten keine signifikante Zytotoxizit\u00e4t, aber die Vorbehandlung von SH-SY5Y-Zellen mit Aconitin reduzierte die durch A \u03b2 1-40 verursachte Zellsch\u00e4digung signifikant. Die Freisetzung von LDH aus der Zellsch\u00e4digung war signifikant reduziert, und sowohl die Apoptose- als auch die Nekrose-Raten waren deutlich verringert. Gleichzeitig wurde das Phosphorylierungsniveau von GSK-3 \u03b2 an der Tyr216-Stelle signifikant reduziert, was darauf hindeutet, dass die zellul\u00e4re Sicherheit von Aconitin in dieser Konzentration akzeptabel ist und die F\u00e4higkeit der Zellen, der A \u03b2-Zytotoxizit\u00e4t zu widerstehen, erh\u00f6ht. Dieser Effekt k\u00f6nnte mit seiner Hemmung der GSK-3 \u03b2-Phosphorylierung an der Tyr216-Stelle und der Aktivierung zusammenh\u00e4ngen.<\/p>\n
Es wird allgemein angenommen, dass Aconitin kardiotoxisch ist. Daher werden Methoden wie das Einweichen in sauberem Wasser, die Verarbeitung mit Galle und wiederholtes D\u00e4mpfen eingesetzt, um das Aconitin im Eisenhut zu reduzieren. Die Hydrolyse von Aconitin wird durch Langzeitbraten gef\u00f6rdert. Dennoch gelangen immer noch Spuren von Aconitin in den menschlichen K\u00f6rper und erzeugen entsprechende pharmakologische Wirkungen. Es gibt Forschungsberichte \u00fcber den Mechanismus, durch den Aconitin \u00fcber die Blut-Hirn-Schranke in das zentrale Nervensystem gelangt. Ein protonengekoppelter organischer Kationen-Reverse-Carrier ist am Blut-Hirn-Schranken-Transport von Aconitin-Alkaloiden beteiligt. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass Aconitin selbst bei einer extrem niedrigen Konzentration von 5 nmol\/L noch eine neuroprotektive Wirkung auf Nervenzellen aus\u00fcben kann, die ihre Widerstandsf\u00e4higkeit gegen zytotoxische A \u03b2-Sch\u00e4den deutlich erh\u00f6ht. Dies deutet darauf hin, dass die Wirksamkeit der Formel der traditionellen chinesischen Medizin zur Erw\u00e4rmung des Yang und zur Beseitigung des Blutstaus bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit eng mit der Verbesserung der Resistenz der Nervenzellen gegen die A-\u03b2-Zytotoxizit\u00e4t durch Aconitin zusammenh\u00e4ngt. Angesichts der inh\u00e4renten Kardiotoxizit\u00e4t von Aconitin ist es eindeutig notwendig, strenge experimentelle In-vivo-Studien zu konzipieren, um seine In-vivo-Aktivit\u00e4t bei der Verbesserung der neuronalen Resistenz gegen zytotoxische A-\u03b2-Sch\u00e4den zu \u00fcberpr\u00fcfen und gleichzeitig die Sicherheit zu gew\u00e4hrleisten, ohne Kardiotoxizit\u00e4t zu verursachen.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Aconitine inhibits GSK-3 \u03b2 and counteracts \u03b2 – amyloid protein induced neuronal damage Alzheimer’s disease (AD) is one of the most significant central neurodegenerative diseases, characterized by progressive cognitive impairment and behavioral damage. With the increasing aging of society, it has become a global public health issue. According to the World Alzheimer’s Report released by […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n