Shanna-Phenol reguliert den AMPK\/NOX4-Signalweg und hemmt so den durch hohe Glukose induzierten oxidativen Stress und die Akkumulation von extrazellul\u00e4rer Matrix in glomerul\u00e4ren Mesangialzellen
\nDie Diabetesnephropathie (DN) ist eine mikrovaskul\u00e4re Komplikation des Diabetes und eine wichtige Ursache f\u00fcr Nierenversagen im Endstadium. Eine abnorme Funktion der glomerul\u00e4ren Mesangialzellen (GMCs) kann pathologische und physiologische Ver\u00e4nderungen bei der diabetischen Nephropathie f\u00f6rdern. Unter pathologischen Nierenbedingungen f\u00fchrt eine langfristige Hyperglyk\u00e4mie zur Anh\u00e4ufung einer gro\u00dfen Menge reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) im K\u00f6rper, die nachgeschaltete Glukosesignalreaktionen aktiviert, die Anh\u00e4ufung von extrazellul\u00e4rer Matrix (ECM) f\u00f6rdert und die abnorme Proliferation von GMCs direkt stimuliert. Dies deutet darauf hin, dass ein Eingriff in den oxidativen Stress (OS) und die Anh\u00e4ufung von ECM in GMCs eine wirksame Strategie zur Pr\u00e4vention der diabetischen Nephropathie sein k\u00f6nnte.<\/p>\n
DN hat mehrere Pathogenesemechanismen, von denen OS ein wesentlicher pathogener Faktor bei DN ist, der durch erh\u00f6hte ROS-Werte verursacht wird. Die Familie der reduzierten Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphate (NADPH) (NOX 1-5 und Duox 1-2) \u00fcbertr\u00e4gt Elektronen auf Sauerstoffmolek\u00fcle durch die Plasmamembran, um ROS zu erzeugen, was eine der Hauptquellen f\u00fcr ROS bei DN ist. NADPH-Oxidase 4 (NOX4) ist ein hochexprimierter Subtyp von NADPH in den Nieren von DN-Patienten und ist die Hauptursache f\u00fcr die durch hohe Glukose induzierte OS-Produktion in GMCs. Erh\u00f6hte NOX4-Konzentrationen k\u00f6nnen direkt zu glomerul\u00e4rer Fibrose f\u00fchren. Die Unterdr\u00fcckung der NOX4-Expression schw\u00e4cht die glomerul\u00e4re Membrandilatation, die Glomerulosklerose und die ECM-Akkumulation. Die Aufkl\u00e4rung des molekularen Mechanismus der durch hohe Glukose induzierten Hochregulierung der NOX4-Expression und der daran beteiligten vor- und nachgeschalteten Effektorfaktoren ist von gro\u00dfer Bedeutung.<\/p>\n
Die Phosphorylierung von 5'-Adenosinmonophosphat-aktivierten Proteinkinasen (AMPK) kann die durch hohe Glukose induzierte NOX4-Expression blockieren und die abnorme Proliferation und Aktivierung von Nierenfibroblasten hemmen. Sestrine sind eine wichtige stressinduzierte Proteinfamilie, die eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der zellul\u00e4ren Umweltstabilit\u00e4t spielt. Sestrin2 ist eines der wichtigsten Mitglieder dieser Familie und spielt eine entscheidende Rolle beim Schutz der Zellen vor oxidativen Sch\u00e4den, indem es die AMPK-Phosphorylierung aktiviert. Dar\u00fcber hinaus kann AMPK ein negativer Regulator der NOX-Aktivierung sein, da die Aktivierung von Sestrin2 und AMPK ROS hemmen und GMCs vor einer OS-Invasion sch\u00fctzen kann, was darauf hindeutet, dass die Aktivierung von Sestrin2 und AMPK-Phosphorylierung eine pr\u00e4ventive Wirkung auf DN haben kann.<\/p>\n
Die Anh\u00e4ufung von OS und ECM spielt nachweislich eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der diabetischen Nephropathie, so dass die Suche nach traditioneller chinesischer Medizin und nat\u00fcrlichen Produkten mit antioxidativer Wirkung und abgeschw\u00e4chter DN-Wirkung besonders dringend ist. Flavonoide haben aufgrund ihrer ausgezeichneten Wirksamkeit zunehmend die Aufmerksamkeit von Wissenschaftlern auf sich gezogen. Kaempferol (KAE) ist eine Flavonoidverbindung, die nachweislich mehrere pharmakologische Wirkungen hat. KAE reduziert die durch hohen Blutzucker verursachten Herzsch\u00e4den, indem es die Entz\u00fcndungsreaktion und OS hemmt; durch die Hemmung der RhoA\/Rho-Kinase-vermittelten Entz\u00fcndungssignale kann die DN verbessert werden. Derzeit gibt es relativ wenig Forschung \u00fcber die Intervention von KAE bei der durch hohe Glukose induzierten OS und ECM-Akkumulation in GMCs durch Regulierung des AMPK\/NOX4-Signalwegs. In dieser Studie wurde ein In-vitro-Modell von GMCs mit hohem Glukosegehalt verwendet, um die Auswirkungen von KAE auf die Anh\u00e4ufung von OS und ECM in GMCs, die durch hohen Glukosegehalt induziert wurden, und seinen Schutzmechanismus gegen DN zu untersuchen.<\/p>\n
Ein erh\u00f6hter Blutzuckerspiegel gilt als Schl\u00fcsselfaktor f\u00fcr die Nierenfunktion und die pathologischen Ver\u00e4nderungen bei Diabetesnephropathie. Aufgrund der \u00c4hnlichkeit des Ph\u00e4notyps von Mesangialzellen, die in HG-Umgebung und bei DN-Patienten kultiviert wurden, haben wir in diesem Experiment die sch\u00fctzende Wirkung von KAE auf HG-induzierte GMC-Sch\u00e4den in vitro untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass KAE die HG-induzierte GMC-Zellproliferation, OS und ECM-Akkumulation durch Regulierung des AMPK\/NOX4-Signalwegs hemmte.<\/p>\n
Die ersten Merkmale der DN sind eine abnormale Proliferation von Mesangialzellen und eine \u00fcberm\u00e4\u00dfige Ablagerung von ECM, was in der Regel zu Mesangialproliferation, Nierenfibrose und Nierensch\u00e4den im Endstadium f\u00fchrt. Kollagen, Fibronektin (FN) und Laminin sind die Hauptbestandteile der ECM, die vor allem unter der Stimulation durch hohe Blutglukose synthetisiert werden. In der DN ist TGF-\u03b2 1 ein wichtiges Zytokin, das an der Akkumulation der ECM der Niere beteiligt ist. Unter normalen physiologischen Bedingungen k\u00f6nnen verschiedene Zellen im K\u00f6rper inaktives TGF-\u03b2 1 absondern; in einer Umgebung mit hohem Glukosegehalt kann das inaktive TGF-\u03b2 1 in einen aktiven Zustand umgewandelt werden, der die Anh\u00e4ufung von glomerul\u00e4rer ECM f\u00f6rdert, indem er die Expression von ECM-Genen (wie Col IV) erh\u00f6ht und den ECM-Abbau verringert. Die Hemmung von TGF-\u03b2 1 kann die durch hohe Glukose induzierten Ver\u00e4nderungen der ECM-Genexpression abschw\u00e4chen und dadurch die ECM-Akkumulation in DN verringern. Die Ergebnisse zeigten, dass in hochglukosestimulierten GMCs-Zellen die mRNA- und Proteinkonzentrationen von TGF-\u03b2 1 und Col IV signifikant erh\u00f6ht waren, w\u00e4hrend die KAE-Behandlung ihre Expression reduzieren konnte, was darauf hindeutet, dass KAE eine Anti-Diabetes-Rolle spielen k\u00f6nnte, indem es die Akkumulation von ECM reduziert und ihren Abbau f\u00f6rdert.<\/p>\n
Die Pathogenese von DN h\u00e4ngt mit dem Auftreten von OS zusammen, das mehrere Signalwege in den Zellen aktivieren und Transkriptionsfaktoren stimulieren kann, was zu einer verst\u00e4rkten Anh\u00e4ufung von ECM und einem verringerten Matrixabbau f\u00fchrt. Die durch HG induzierte ROS-Bildung kann das Gleichgewicht zwischen Oxidantien und Antioxidantien st\u00f6ren, die antioxidativen Abwehrsysteme beeintr\u00e4chtigen und zu einer Sch\u00e4digung der GMC f\u00fchren. Daher spielt die \u00fcberm\u00e4\u00dfige Produktion von ROS eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der diabetischen Nephropathie. Unter pathologischen Bedingungen erfordert die Beseitigung von ROS die gemeinsame Beteiligung enzymatischer und nicht enzymatischer Systeme, wie SOD und MDA. SOD ist ein antioxidatives Metalloenzym, das eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung des Gleichgewichts zwischen Oxidation und Antioxidation spielt, indem es die Dismutation von Superoxidanionen und Wasserstoffperoxid katalysiert. MDA hat einen Einfluss auf das antioxidative Abwehrsystem, da die MDA-Konzentrationen direkt mit den Lipidperoxidationswerten der Membranen von GMC korreliert sind. Die Ergebnisse zeigten, dass KAE die SOD-Aktivit\u00e4t erh\u00f6hen und den MDA-Gehalt in HG-induzierten GMCs senken kann, was darauf hindeutet, dass KAE potenziell antioxidative Eigenschaften besitzt.<\/p>\n
Die ROS-Transduktion und die verst\u00e4rkte Glukosesignalisierung gelten als wichtige pathogene Faktoren, die die Entwicklung der diabetischen Nephropathie f\u00f6rdern. Es gibt viele Quellen von ROS in der Niere, und der NADPH-Oxidase-Subtyp der NOX-Familie wird haupts\u00e4chlich mit der Diabetesnephropathie in Verbindung gebracht. Bislang wurden in Studien sieben Subtypen der NOX-Familie identifiziert, von denen NOX4 in Glomeruli, Podozyten und Tubuluszellen von Ratten und M\u00e4usen stark exprimiert wird. Normalerweise bindet sich NOX4 an die Transmembran-Untereinheit (p22phox), um einen aktiven Komplex zu bilden, der f\u00fcr seine biologische Funktion verantwortlich ist. Die Hochregulierung von NOX4 ist mit dem Anstieg von FN und TGF-\u03b2 1 in Mesangialzellen und Tubuluszellen verbunden, die HG ausgesetzt sind. NOX4 wird mit der TGF-\u03b2-1-induzierten ECM-Akkumulation in Fibroblasten in Verbindung gebracht, die zu deren Differenzierung in fibrotische Fibroblastenph\u00e4notypen beitr\u00e4gt. Es hat sich gezeigt, dass NOX4 unter Angiotensin-II-Behandlung eine Zunahme der Mesangialhypertrophie und der FN-Anhebung vermittelt. Eine \u00fcberm\u00e4\u00dfige Anh\u00e4ufung von OS und ECM kann zu Nierensch\u00e4den f\u00fchren und wird als eine wichtige Ursache f\u00fcr DN angesehen. Um den Zusammenhang zwischen OS, ECM-Akkumulation und NOX zu untersuchen, wurden mittels Western Blot und qRT PCR die Protein- und mRNA-Spiegel der bei DN stark exprimierten NOX4-Subtypen gemessen. Untersuchungen haben gezeigt, dass die Eliminierung der NOX4-Aktivit\u00e4t zu einem R\u00fcckgang von OS und ECM in HG-induzierten GMCs f\u00fchrt. Die Ergebnisse dieses Experiments stimmen mit fr\u00fcheren Studien \u00fcberein. HG regelt die mRNA- und Proteinexpression von NOX4 und p22phox hoch und stimuliert die Bildung von ROS, TGF-\u03b2 1 und Col IV in GMCs. Die Verwendung von KAE und das Silencing von NOX4 und p22phox kann die Anh\u00e4ufung von OS und ECM hemmen, was darauf hindeutet, dass die antioxidative Wirkung von KAE durch den NOX4\/p22phox-Signalweg reguliert wird.<\/p>\n
Die Sestrins-Familie besteht aus einer Gruppe von stressinduzierten Proteinen, die an der Regulierung der intrazellul\u00e4ren Stabilit\u00e4t beteiligt sind, die einer der antioxidativen Abwehrmechanismen ist und zwei verschiedene biologische Aktivit\u00e4tsfunktionen hat. Erstens kann die Hemmung der ROS-Akkumulation zur Aus\u00fcbung antioxidativer Wirkungen die Regulierung antioxidativer Transkriptionsfaktoren beinhalten. Zweitens wirken Sestrine als Feedback-Inhibitoren von mTORC1, indem sie AMPK aktivieren oder Rag-GTPasen hemmen. AMPK ist ein wichtiger Stoffwechselsensor, der in fast allen eukaryontischen Zellen weit verbreitet ist. Forschungen haben gezeigt, dass Sestrin2 und AMPK-Aktivierung unter HG-Bedingungen die NOX4-induzierte ROS-Akkumulation in GMCs hemmen. Die AMPK-Phosphorylierung hemmt die ROS-Produktion und ECM-Akkumulation in menschlichen Mesangialzellen. Dar\u00fcber hinaus kann die AMPK-Phosphorylierung die Akkumulation von TGF-\u03b2 1 im Urin hemmen, die Ausdehnung der mesangialen Matrix unterdr\u00fccken und die Kollagenablagerung in DN-Mausmodellen verringern. Immer mehr Studien deuten darauf hin, dass AMPK eng mit der NOX-Aktivit\u00e4t bei DN verbunden ist. In diesem Experiment wurde festgestellt, dass KAE die HG-induzierte Zellproliferation, die ROS-Produktion, NOX4, TGF-\u03b2 1 und die Col IV-Expression durch die Hochregulierung von AMPK signifikant hemmte. Dar\u00fcber hinaus kehrte die Verbindung C die sch\u00fctzende Wirkung von KAE auf HG-induzierte OS und ECM-Ablagerungen in GMCs um.<\/p>\n
Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass KAE eine sch\u00fctzende Wirkung auf die HG-induzierte Akkumulation von GMCs OS und ECM aus\u00fcbt, indem es den AMPK\/NOX4-Signalweg reguliert. Es wird erwartet, dass KAE als potenzieller Wirkstoffkandidat f\u00fcr die Pr\u00e4vention und Behandlung von DN dienen kann.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Shanna phenol regulates AMPK\/NOX4 pathway to inhibit high glucose induced oxidative stress and extracellular matrix accumulation in glomerular mesangial cells Diabetes nephropathy (DN) is a microvascular complication of diabetes and an important cause of end-stage renal failure. Abnormal function of glomerular mesangial cells (GMCs) can promote pathological and physiological changes in diabetic nephropathy. Under renal […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n