Analyse der therapeutischen Wirkung von Eleutherosid E, einem nat\u00fcrlichen Lignanglykosid, bei Kniearthrose und seiner Interaktion mit MMPs
\nOsteoarthritis (OA) ist eine degenerative Erkrankung, die durch einen abnormen Stoffwechsel des Gelenkknorpels und die Zerst\u00f6rung der Knochenstruktur des Gelenks gekennzeichnet ist. In schweren F\u00e4llen kann sie zum Verlust der Gelenkfunktion f\u00fchren und ist zu einer wichtigen Ursache f\u00fcr den Verlust der Arbeitskraft und f\u00fcr Behinderungen bei Menschen \u00fcber 50 Jahren geworden. Unter ihnen ist die H\u00e4ufigkeit der Kniearthrose am h\u00f6chsten. Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation gibt es derzeit weltweit etwa 190 Millionen Patienten mit Osteoarthritis. Mit der alternden Gesellschaft nimmt die Zahl der OA-Patienten von Jahr zu Jahr zu, was f\u00fcr die Familien der Patienten eine gro\u00dfe wirtschaftliche Belastung und psychischen Druck bedeutet. Gegenw\u00e4rtig st\u00fctzt sich die Behandlung der Osteoarthritis haupts\u00e4chlich auf unspezifische Medikamente zur Linderung der klinischen Symptome. Nicht opioide Analgetika (Paracetamol, zentrale Analgetika) und nichtsteroidale Antirheumatika werden oral eingenommen, um die Symptome der Arthrosepatienten zu lindern, k\u00f6nnen aber die Arthrose nicht grunds\u00e4tzlich heilen. Gleichzeitig haben diese Medikamente zahlreiche Nebenwirkungen auf das Herz-Kreislauf-System und den Magen-Darm-Trakt, was ihren Anwendungsbereich einschr\u00e4nkt. Daher besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung eines innovativen Medikaments zur Behandlung von OA mit einem neuen Wirkmechanismus und starker Wirksamkeit in der klinischen Praxis. Eleutherosid E (EE) ist ein einzigartiger Lignanglykosidbestandteil in Acanthopanax senticosus (Abbildung 1). Unser Forschungsteam fand in fr\u00fcheren Studien heraus, dass EE eine gute entz\u00fcndungshemmende Wirkung hat, aber bisher gab es keine internationalen Forschungsberichte \u00fcber die Anwendung von EE bei der Behandlung von OA. Daher wurde in dieser Studie auf der Grundlage fr\u00fcherer Arbeiten ein Kaninchen-Kniearthrosemodell mit Durchtrennung des vorderen Kreuzbandes (ACLT) erstellt. Zum ersten Mal wurde EE als therapeutisches Mittel ausgew\u00e4hlt und durch intraartikul\u00e4re Injektion zur therapeutischen Intervention verabreicht. Die therapeutischen und sch\u00fctzenden Wirkungen von EE auf die experimentelle Kniearthrose bei Kaninchen wurden im Tierversuch untersucht. Dar\u00fcber hinaus werden molekulare Docking-Technologie und Molekulardynamik-Simulationsmethoden eingesetzt, um die Interaktionsstellen und Bindungsmodi zwischen EE und MMPs zu analysieren, den Bindungsmodus von EE- und MMPs-Komplexen zu kl\u00e4ren und die Grundlage f\u00fcr die Entwicklung eines neuartigen therapeutischen Wirkstoffs gegen Osteoarthritis aus nat\u00fcrlichen Quellen zu legen.<\/p>\n
Die Grundbestandteile des Gelenkknorpels sind Knorpelmatrix, Chondrozyten und Wasser. Die Knorpelmatrix besteht haupts\u00e4chlich aus Proteoglykanen und Kollagen, und die Chondrozyten sind die Hauptquelle f\u00fcr den Abbau der Knorpelmatrix und f\u00fcr Stoffwechselreaktionen. Unter normalen physiologischen Bedingungen besteht ein dynamisches Gleichgewicht zwischen dem Abbau und der Synthese von Knorpelbestandteilen. Das Auftreten von Osteoarthritis (OA)-L\u00e4sionen ist haupts\u00e4chlich auf die fortschreitende Zerst\u00f6rung von Knochen, Knorpel und sogar der extrazellul\u00e4ren Matrix (ECM) der intraartikul\u00e4ren B\u00e4nder und Sehnen zur\u00fcckzuf\u00fchren, die durch einige damit zusammenh\u00e4ngende Mediatoren oder Faktoren verursacht wird, was zu einer lokalen Erweichung, Abnutzung und strukturellen Sch\u00e4digung des Gelenkknorpels f\u00fchrt. In den letzten Jahren haben Wissenschaftler herausgefunden, dass Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) in engem Zusammenhang mit Knochen- und Gelenkverletzungen und der Krankheitsaktivit\u00e4t bei OA-Patienten stehen und eine entscheidende Rolle im pathologischen Prozess der Zerst\u00f6rung der Knorpelmatrix und der Chondrozyten spielen. MMPs sind Zinkprotease-Enzyme, die die extrazellul\u00e4re Matrix (ECM) und fast alle Komponenten der ECM abbauen k\u00f6nnen. Bei Arthrose sch\u00fctten Chondrozyten und Synovialzellen \u00fcberm\u00e4\u00dfig viele Matrix-Metalloproteinasen (MMP-3 und MMP-9) aus, wodurch das Gleichgewicht zwischen den Matrix-Metalloproteinasen und dem gewebshemmenden Faktor (MMP-IMP) gest\u00f6rt wird und die ECM irreversibel abgebaut wird. Dies f\u00fchrt zu einer Schwellung des Gelenkknorpels, einer verminderten Widerstandsf\u00e4higkeit gegen\u00fcber \u00e4u\u00dferen Kr\u00e4ften, einer Verschlimmerung der intraartikul\u00e4ren Entz\u00fcndungsreaktionen und schlie\u00dflich zu einem Verlust der Gelenkfunktion. Die durch die \u00dcberexpression von MMPs verursachte Knorpelsch\u00e4digung ist zu einem der Brennpunkte bei der Untersuchung der Pathogenese der OA geworden. Daher ist die Suche nach MMP-Inhibitoren zu einer neuen Strategie f\u00fcr die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von OA geworden.<\/p>\n
Die traditionelle chinesische Medizin ist ein wichtiger Bestandteil der Schatzkammer der chinesischen Medizin. Aufgrund ihres breiten Spektrums an Quellen, ihrer reichhaltigen chemischen Zusammensetzung und ihres geringen Auftretens von Nebenwirkungen hat sie bei in- und ausl\u00e4ndischen Forschern zunehmende Aufmerksamkeit erregt. Gegenw\u00e4rtig ist die Suche nach neuen therapeutischen Wirkstoffen auf der Basis kleiner Molek\u00fcle, die auf Krankheitsziele der traditionellen chinesischen Medizin abzielen, zu einem Forschungsschwerpunkt geworden. Acanthopanax senticosus (Rupr. et Maxim.) Harms, auch bekannt als Ginseng oder Dornenrohr, ist eine wertvolle Heilpflanze, die haupts\u00e4chlich in Heilongjiang, Jilin, Liaoning, Hebei, dem russischen Fernen Osten und Hokkaido in Japan angebaut wird. Sie wird in China schon seit langem medizinisch verwendet. Die Voruntersuchungen der Forschungsgruppe ergaben, dass Eleutherosid E (EE) einer der Hauptwirkstoffe von Acanthopanax senticosus ist. Derzeit gibt es nur wenige Berichte \u00fcber die pharmakologischen Wirkungen von EE, vor allem zur Senkung des Blutzuckerspiegels, zur Verbesserung der postmenopausalen Osteoporose, gegen zentrale M\u00fcdigkeit und Ged\u00e4chtnisst\u00f6rungen und zur Verringerung der zerebralen Isch\u00e4mie-Reperfusionssch\u00e4den. Unsere fr\u00fchere Forschung ergab, dass EE Entz\u00fcndungsfaktoren und Gelenkknorpelsch\u00e4den erheblich hemmen kann. Die Literaturrecherche hat ergeben, dass es derzeit keine internationalen Forschungsberichte \u00fcber die Anwendung von EE bei der Behandlung von OA gibt.<\/p>\n
In diesem Artikel wird daher zum ersten Mal die therapeutische Wirkung von EE auf Osteoarthritis untersucht, wobei die therapeutischen und sch\u00fctzenden Wirkungen von EE auf experimentelle Kaninchenkniearthrose im Tierversuch bewertet werden, um experimentelle Beweise f\u00fcr die Vorbeugung und Behandlung von Osteoarthritis mit EE zu liefern. In dieser Studie wurde die klassische Methode der Durchtrennung des vorderen Kreuzbandes (ACLT) verwendet, um ein Kaninchen-Knie-Arthrose-Modell zu erstellen. EE-20 und EE-60 wurden zur therapeutischen Intervention einmal w\u00f6chentlich \u00fcber 5 aufeinanderfolgende Wochen in die Gelenkh\u00f6hle injiziert. Die Auswirkungen von EE-20 auf entz\u00fcndliche Zytokine und pathologische Ver\u00e4nderungen des Gelenks im Kaninchenknie-Arthrose-Modell wurden untersucht, und die pr\u00e4ventiven und therapeutischen Wirkungen von EE auf das Kaninchenknie-Arthrose-Tiermodell wurden beobachtet. Die experimentellen Ergebnisse zeigten, dass EE die Infiltration von Entz\u00fcndungszellen, die Proliferation von fibr\u00f6sem Gewebe und die Sch\u00e4digung der Knorpeloberfl\u00e4che bei Arthrose deutlich verbessern kann. Studien haben gezeigt, dass MMP-3 und MMP-9 die Sch\u00e4digung der extrazellul\u00e4ren Matrix in der Knorpelstruktur von OA-Gelenken beschleunigen, die Geschwindigkeit der Knorpelzerst\u00f6rung f\u00f6rdern und somit das Fortschreiten der OA vorantreiben k\u00f6nnen. Dar\u00fcber hinaus ist IL-1 \u03b2 auch ein Schl\u00fcsselfaktor bei der Produktion von 0A. IL-1 \u03b2 kann die Produktion von Stickstoffmonoxid (NO) und Cyclooxygenase (COX) in Synovialzellen induzieren, w\u00e4hrend Cyclooxygenase-2 die Sekretion von Stickstoffmonoxid und Prostaglandin E2 (PGE2) f\u00f6rdern kann. PGE2 ist ein multifunktioneller Entz\u00fcndungsmediator, der die Produktion von MMPs und anderen Abbauprodukten steigern kann, wodurch die Struktur und Funktion des Gelenkgewebes beeintr\u00e4chtigt und die Zerst\u00f6rung der Gelenkstruktur beschleunigt wird. Daher haben wir die ELISA-Nachweismethode verwendet, um die Konzentrationen der Entz\u00fcndungsmediatoren (IL-1 \u03b2 und PGE2) und der Matrix-Metalloproteinasen MMP-3 und MMP-9 in der Gelenkfl\u00fcssigkeit von OA-Modelltieren nach der EE-Intervention zu analysieren und zu bestimmen. Die Ergebnisse zeigten, dass die EE-Behandlung die Konzentrationen der Entz\u00fcndungsmediatoren (IL-1 \u03b2 und PGE2) und der Matrix-Metalloproteinasen MMP-3 und MMP-9 in der Gelenkfl\u00fcssigkeit signifikant reduzieren konnte (P<0,001), was darauf hindeutet, dass EE eine signifikante Anti-Arthrose-Wirkung hat.<\/p>\n
Gegenw\u00e4rtig sind die molekulare Docking-Technologie und die Molekulardynamiksimulation zu wichtigen Instrumenten f\u00fcr die Erforschung der Bindungsmodi zwischen Proteinen und Rezeptoren geworden und haben einen bedeutenden Anwendungswert auf dem Gebiet der Erforschung neuer Arzneimittel. In dieser Studie wurden die molekulare Docking-Technologie und die Molekulardynamiksimulation eingesetzt, um die Interaktionsstellen und Bindungsmodi zwischen EE und MMPs zu analysieren und zu untersuchen. Die Hydroxylgruppe am Zuckerring von EE kann Wasserstoffbr\u00fcckenbindungen mit den Aminos\u00e4uren in den MMP-3- und MMP-9-Rezeptoren in den Rillen der katalytischen Stellen von MMP-3 und MMP-9 bilden, die eine wichtige Rolle bei der Ligandenbindung spielen. Dar\u00fcber hinaus kann der Benzolring des EE-Liganden auch hydrophobe Stapelwechselwirkungen mit hydrophoben Resten in MMP-3 und MMP-9 bilden, die deren Bindung stabilisieren k\u00f6nnen. Molekulardynamik-Simulationsexperimente zeigen, dass die Hauptbeitr\u00e4ge zum Bindungsprozess von EE mit MMP-3- und MMP-9-Komplexen von der potentiellen van-der-Waals-Energie und elektrostatischen Wechselwirkungen herr\u00fchren, und die beiden Systeme haben \u00e4hnliche Bindungsmodi. Die gesamte Bindungsenergie von EE und MMP-3 ist niedriger, w\u00e4hrend EE eine st\u00e4rkere Bindungsf\u00e4higkeit an MMP-3 aufweist. Dieses Ergebnis stimmt mit dem Trend der oben erw\u00e4hnten ELISA-Nachweisergebnisse \u00fcberein. Die oben genannten Daten bilden eine wichtige theoretische Grundlage f\u00fcr die k\u00fcnftige Erforschung des molekularen Mechanismus der MMP-hemmenden Wirkung von EE und die Entwicklung neuartiger MMP-Inhibitoren auf der Grundlage von Lignin-Glykosiden mit einer Kernstruktur.<\/p>\n
Zusammenfassend l\u00e4sst sich sagen, dass die intraartikul\u00e4re Injektion von EE die Infiltration von Entz\u00fcndungszellen, die Proliferation von fibr\u00f6sem Gewebe und die Sch\u00e4digung der Knorpeloberfl\u00e4che bei Osteoarthritis signifikant verbessern und den Gehalt an Entz\u00fcndungsmediatoren (IL-1 \u03b2 und PGE2) und Matrixmetalloproteinasen MMP-3 und MMP-9 in der Gelenkfl\u00fcssigkeit verringern kann, was darauf hindeutet, dass EE eine signifikante Wirkung gegen Osteoarthritis hat. Dar\u00fcber hinaus haben weitere molekulare Docking-Techniken und Molekulardynamik-Experimente ergeben, dass EE-Liganden an die Rillen der katalytischen Stellen von MMP-3 und MMP-9 binden k\u00f6nnen. Mehrere Hydroxylgruppen am Zuckerring der EE-Liganden k\u00f6nnen Wasserstoffbr\u00fcckenbindungen mit mehreren Aminos\u00e4uren in den MMP-3- und MMP-9-Rezeptoren bilden, die eine wichtige Rolle bei der Ligandenbindung spielen. Die Ergebnisse dieser Studie werden den Grundstein f\u00fcr die Entwicklung eines neuen therapeutischen Wirkstoffkandidaten gegen Osteoarthritis aus nat\u00fcrlichen Quellen legen.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Analyse der therapeutischen Wirkung von Eleutherosid E, einem nat\u00fcrlichen Lignanglykosid, bei Kniearthrose und seiner Wechselwirkung mit MMPs Osteoarthritis (OA) ist eine degenerative Erkrankung, die durch einen abnormen Stoffwechsel des Gelenkknorpels und die Zerst\u00f6rung der Knochenstruktur des Gelenks gekennzeichnet ist. In schweren F\u00e4llen kann sie zum Verlust der Gelenkfunktion f\u00fchren und hat sich zu einem wichtigen [...]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n