Molekularer Mechanismus der Toxizit\u00e4t von Triptolid auf Hamster-Ovarialzellen auf der Grundlage von Transkriptomikforschung
\nTriptolid geh\u00f6rt zur Klasse der Epoxid-Diterpenoid-Lactone und ist der Hauptwirkstoff der traditionellen chinesischen Medizin Tripterygium wilfordii. Die moderne pharmakologische Forschung hat gezeigt, dass Triptolid die Zellapoptose ausl\u00f6sen, die Autophagie regulieren, den Zellzyklus hemmen, die Angiogenese hemmen und die Expression von entz\u00fcndungsf\u00f6rdernden Zytokinen unterdr\u00fccken kann und somit verschiedene pharmakologische Wirkungen hat, wie z. B. Antitumor, Entz\u00fcndungshemmung, Immunregulierung und Neuroprotektion. Mit Triptoliden verwandte Pr\u00e4parate sind auch in der klinischen Anwendung weithin anerkannt. Im Gegensatz zu seinen ausgezeichneten pharmakologischen Wirkungen hat Triptolid jedoch auch erhebliche toxische Nebenwirkungen bei klinischen Anwendungen gezeigt. Mehrere In-vitro- und In-vivo-Studien haben gezeigt, dass Triptolid mehrere Organe wie Leber, Nieren und Eierst\u00f6cke sch\u00e4digen kann, was seine klinische Anwendung und Entwicklung stark einschr\u00e4nkt. Daher ist ein tiefes Verst\u00e4ndnis des molekularen Mechanismus der toxischen Nebenwirkungen von Triptolid von gro\u00dfer Bedeutung f\u00fcr die Optimierung der klinischen Medikation, die Entwicklung neuer Derivate, die Verringerung der Toxizit\u00e4t und die Verbesserung der Sicherheit.<\/p>\n
Die Reproduktionstoxizit\u00e4t von Tripterygium wilfordii Hook. f. hat die Forscher schon immer besch\u00e4ftigt, aber die meisten Studien haben sich auf die pathologischen Ver\u00e4nderungen und die damit verbundenen physiologischen und biochemischen Anomalien in den Eierst\u00f6cken und anderen Organen konzentriert, die durch Tripterygium wilfordii Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. f. Hook. Aufgrund der F\u00e4higkeit von Triptolid, mehrere Signalwege zu regulieren, um seine pharmakologischen Wirkungen zu erzielen, sollte die Untersuchung seines Toxizit\u00e4tsmechanismus ebenfalls als Ganzes betrachtet werden. In dieser Studie wurden Ovarialzellen des chinesischen Hamsters als Modell verwendet und die Transkriptomsequenzierungstechnologie eingesetzt, um die allgemeinen Ver\u00e4nderungen der Genexpression in Ovarialzellen vor und nach der Verabreichung von Triptolid zu untersuchen, um Hinweise auf den molekularen Mechanismus der durch Triptolid verursachten Ovarialsch\u00e4digung zu erhalten.<\/p>\n
Triptolid hat verschiedene pharmakologische Wirkungen wie entz\u00fcndungshemmende, tumorhemmende und immunsuppressive Wirkungen und wird in der klinischen Praxis h\u00e4ufig zur Behandlung verschiedener Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis eingesetzt, wobei gute Anwendungsergebnisse erzielt werden. Es kann jedoch auch die Funktion der Eierst\u00f6cke sch\u00e4digen, die Apoptose der Eierstockzellen ausl\u00f6sen und verschiedene Probleme des Fortpflanzungssystems wie Menstruationsst\u00f6rungen, Amenorrhoe und vorzeitiges Versagen der Eierst\u00f6cke verursachen, wobei der molekulare Mechanismus seiner ovariellen Toxizit\u00e4t noch unklar ist. In dieser Studie wurde die Hamster-Eierstock-Zelllinie als Modell verwendet, um die Wirkung von Triptolid auf die Genexpression in Eierstockzellen nachzuweisen und zu analysieren. Auf der Grundlage einer umfassenden Analyse der biologischen GO-Funktionen und des KEGG-Stoffwechsels und der Signalwege wurde festgestellt, dass Triptolid den IL-17-Signalweg (cge04657) und den TNF-Signalweg (cge04668) f\u00f6rdert, w\u00e4hrend es hemmende Wirkungen auf den PI3K-Act-Signalweg (cge04151) aufweist.<\/p>\n
Derzeit gibt es sechs Mitglieder der Interleukin-17-Familie (IL-17A bis IL-17F), die mit Rezeptoren interagieren, um nachgeschaltete Signalwege wie NF-\u03ba B, MAPKs und C\/EBPs zu aktivieren und die Expression von antimikrobiellen Peptiden, Zytokinen und Chemokinen zu induzieren, wodurch sie eine wichtige Rolle beim Schutz des Wirts vor dem Eindringen extrazellul\u00e4rer Pathogene spielen. Zahlreiche Studien haben jedoch gezeigt, dass ein abnormaler IL-17-Signalweg ein wichtiger Ausl\u00f6ser f\u00fcr viele Entz\u00fcndungskrankheiten ist. Die Expression von IL-17 steht in engem Zusammenhang mit Schuppenflechte, Multipler Sklerose, Spondylitis ankylosans und der Invasion von Krebszellen. Bei der Erforschung von Erkrankungen der Eierst\u00f6cke ist der Zusammenhang zwischen IL-17 und Eierstockkrebs am weitesten verbreitet. Studien haben gezeigt, dass IL-17 die Verschlechterung von Eierstockkrebs f\u00f6rdern kann und als potenzieller Biomarker f\u00fcr eine schlechte Prognose dient. Auch bei Endometriose, polyzystischem Ovarialsyndrom und vorzeitigem Eierstockversagen wurde ein Zusammenhang mit einer abnormen Expression von IL-17 nachgewiesen. Gleichzeitig wurden Tripterygium wilfordii Hook. f. Polysaccharid-Tabletten verwendet, um ein Rattenmodell f\u00fcr vorzeitiges Eierstockversagen zu etablieren. Durch Transkriptom-Sequenzierung und Anreicherungsanalyse wurde festgestellt, dass Tripterygium wilfordii Hook. f. die Expressionsniveaus von Genen wie il17c, traf6, fos, cxcl1, cxcl3 und ptgs2 erh\u00f6hen kann, wodurch der IL-17-Signalweg und die nachgeschaltete Genexpression in Eierstockzellen gef\u00f6rdert werden (siehe Tabelle 3 und Abbildung 6). Dies k\u00f6nnte der Hauptfaktor f\u00fcr die Toxizit\u00e4t von Tripterygium wilfordii Hook. f. f\u00fcr Eierstockzellen sein und sogar zu einem vorzeitigen Versagen der Eierst\u00f6cke f\u00fchren.<\/p>\n
Der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) ist ein multifunktionales Zytokin, zu dem TNF-\u03b1 und TNF-\u03b2 geh\u00f6ren, die beide denselben Rezeptor haben und eine Reihe von intrazellul\u00e4ren Signalwegen ausl\u00f6sen k\u00f6nnen. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Anti-Tumor-Reaktion, der Entz\u00fcndungskontrolle und der Hom\u00f6ostase des Immunsystems. Die Forschung hat festgestellt, dass TNF-Rezeptoren in fast allen Zelltypen vorhanden sind. Nachdem TNF an seinen Rezeptor gebunden hat, rekrutiert er Verbindungsproteine wie TRADD und TRAF2, um die nachgeschaltete Genaktivierung weiter zu induzieren und Reaktionen zu erzeugen. Zu den nachgeschalteten Effekten von TRADD geh\u00f6ren haupts\u00e4chlich Apoptose und entz\u00fcndungshemmende Wirkungen, w\u00e4hrend zu den nachgeschalteten Effekten von TRAF2 haupts\u00e4chlich Anti-Apoptose und Entz\u00fcndungssignale geh\u00f6ren. Als wichtiges proinflammatorisches Zytokin kann eine abnorme Expression des Tumornekrosefaktors zu verschiedenen Krankheiten wie systemischem Lupus erythematodes, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn usw. f\u00fchren. Die bisherigen Forschungsergebnisse best\u00e4tigen, dass die Serum-TNF-\u03b1-Spiegel bei Patientinnen mit Ovarialendometriose, polyzystischem Ovarialsyndrom und vorzeitigem Ovarialversagen deutlich erh\u00f6ht sind, was auf seine wichtige Rolle bei der Sch\u00e4digung der Eierst\u00f6cke hinweist. Durch Transkriptom-Sequenzierung und Anreicherungsanalyse wurde festgestellt, dass Triptolid die Expression von Genen wie traf1, traf5, fos, cxcl1, csf2 und vcam1 erh\u00f6hen kann, den TNF-Signalweg und die nachgeschaltete Genexpression f\u00f6rdert (siehe Tabelle 3 und Abbildung 7), was ein wichtiger Ausl\u00f6ser f\u00fcr die durch Triptolid induzierte Ovarialzellpathologie sein kann.<\/p>\n
Der Phosphatidylinositol-3-Kinase-Akt-Signalweg (PI3K-Akt-Signalweg) kann durch verschiedene zellul\u00e4re Reize oder toxische Sch\u00e4den aktiviert werden und spielt eine Rolle bei der Transkription, der Translation, der Zellproliferation, dem Wachstum und anderen Prozessen. Dieser Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der Aktivierung, dem Wachstum und dem Ovulationsprozess von S\u00e4ugetierfollikeln. Die Ergebnisse der Transkriptomanalyse zeigten, dass Triptolid den PI3K-Akt-Signalweg hemmen und die Morphogenese der Eierstockzellen beeinflussen kann (GO: 0009653), was mit berichteten Forschungsergebnissen \u00fcbereinstimmt und indirekt die Richtigkeit unserer Studie best\u00e4tigt.<\/p>\n
Dar\u00fcber hinaus zeigten die Ergebnisse der Anreicherungsanalyse, dass Triptolid die Biosynthese von Cholesterin in Eierstockzellen f\u00f6rdern kann (cge00100 cge00900\u3001GO:0008299\u3001GO:0006720) \u3002 Die Forschung hat gezeigt, dass ein \u00d6stradiolmangel den Lipidstoffwechsel beeintr\u00e4chtigen und einen Anstieg des Cholesterinspiegels verursachen kann. Daher ist der Cholesterinspiegel im K\u00f6rper negativ mit dem \u00d6stradiolspiegel korreliert, und \u00d6stradiolmangel ist ein wichtiger pathologischer Indikator f\u00fcr vorzeitiges Eierstockversagen. In der Zwischenzeit haben Studien gezeigt, dass Triptolid bei Ratten eine Dyslipid\u00e4mie ausl\u00f6sen kann, die zu einer Fettlebertoxizit\u00e4t f\u00fchrt. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass die Auswirkungen von Triptolid auf den Lipidstoffwechsel in den Eierstockzellen seine ovarielle Toxizit\u00e4t f\u00f6rdern k\u00f6nnten.<\/p>\n
Zus\u00e4tzlich zu den oben genannten Signalwegen sind andere signifikant angereicherte Effekte haupts\u00e4chlich mit dem pharmakologischen Mechanismus von Triptolid verbunden, wie der MAPK-Signalweg, der p53-Signalweg, der ECM-Rezeptor-Interaktions-Signalweg sowie krankheitsbezogene Signalwege wie rheumatoide Arthritis und Krebs, die mit bestehenden Forschungsergebnissen \u00fcbereinstimmen.<\/p>\n
Zusammenfassend l\u00e4sst sich sagen, dass Triptolid die Signal- und Stoffwechselprozesse der Eierstockzellen st\u00f6ren kann, indem es verschiedene Signalwege wie den IL-17-Signalweg, den TNF-Signalweg, den PI3K-Act-Signalweg, den Cholesterinstoffwechsel usw. beeintr\u00e4chtigt, was zur Sch\u00e4digung der Eierstockzellen und zur Eierstocktoxizit\u00e4t f\u00fchrt. Die Forschungsergebnisse liefern n\u00fctzliche Hinweise zur weiteren Kl\u00e4rung des toxischen Mechanismus von Triptolid.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Molecular mechanism of toxicity of Triptolide on hamster ovary cells based on transcriptomics research Triptolide belongs to the class of epoxy diterpenoid lactones and is the main active ingredient in the traditional Chinese medicine Tripterygium wilfordii. Modern pharmacological research has shown that Triptolide can induce cell apoptosis, regulate autophagy, inhibit cell cycle, inhibit angiogenesis, and […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n