Virtuelles Molekulares Docking-Screening von JAK3-spezifischen Inhibitoren auf der Grundlage der TCMSP-Datenbank
\nJanuskinasen (JAKs) geh\u00f6ren zur Familie der intrazellul\u00e4ren Tyrosinkinasen, die aus vier Mitgliedern besteht: JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2. Sie spielen eine zentrale Rolle im Signalisierungsprozess vieler Zytokinrezeptoren. Durch die Aktivierung nachgeschalteter Zielgene \u00fcber Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (STATs) \u00fcben sie ihre regulierende Wirkung auf zellul\u00e4re biologische Funktionen aus. Der JAK-STAT-Signalweg ist an wichtigen biologischen Prozessen wie Zellproliferation, Differenzierung, Apoptose und Immunregulation beteiligt. Eine abnormale Aktivierung des JAK-STAT-Signalwegs kann den Proliferationsprozess von Krebszellen beschleunigen, wie z. B. bei der akuten promyelozyt\u00e4ren Leuk\u00e4mie, deren Zelllinie HT93A eine Differenzierung induziert und JAK-STAT aktiviert, was zu einer beschleunigten Proliferation f\u00fchrt. Der JAK-STAT-Kanal wird auch durch die NADPH-Oxidase aktiviert, was die Expression des Leber-X-Rezeptors verringert, die Expression der ATP-Adenosintriphosphat-Bindungskassette (AB-CA1) stark beeintr\u00e4chtigt, die Cholesterinausscheidung der THP-1-Schaumzellen hemmt und zur Pathogenese der Atherosklerose f\u00fchrt. Gegenw\u00e4rtig konzentriert sich die medizinische Forschung vor allem auf Krebs, Entz\u00fcndungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wobei zu den Entz\u00fcndungskrankheiten vor allem Colitis ulcerosa, rheumatoide Arthritis und Morbus Crohn geh\u00f6ren.
\nDas JAK-Protein ist ein wichtiges Protein im menschlichen K\u00f6rper, und es gibt viele niedermolekulare Hemmstoffe, die auf dieses Protein abzielen. Die meisten von ihnen befinden sich jedoch aufgrund ihrer geringen oralen Bioverf\u00fcgbarkeit und ihrer geringen Selektivit\u00e4t in verschiedenen Stadien der klinischen Forschung. Bisher wurden nur zwei JAK-Inhibitoren von den Zulassungsbeh\u00f6rden zur Vermarktung zugelassen. Tofacitinib ist ein neuartiger JAK1\/3-Inhibitor, der von Pfizer Inc. in den Vereinigten Staaten entwickelt wurde. Er wurde am 6. November 2021 von der US-amerikanischen FDA und sp\u00e4ter am 25. M\u00e4rz 2013 von der japanischen PMDA zugelassen. Als JAK-Inhibitor der ersten Generation blockiert Tofacitinib die Signal\u00fcbertragung von Zytokinen, indem es nachgeschaltete Signale von zytoplasmatischen Rezeptoren hemmt und so den JAK-STAT-Signalweg st\u00f6rt und die DNA-Transkription beeinflusst. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Bek\u00e4mpfung der Proliferation und der Entz\u00fcndungshemmung. Obwohl das Medikament in der klinischen Praxis weit verbreitet ist und gute therapeutische Wirkungen hat, hat es auch unerw\u00fcnschte Wirkungen hervorgerufen, u. a. Magen-Darm-Beschwerden, \u00dcbelkeit, Erbrechen, An\u00e4mie, Fieber, Infektionen der oberen Atemwege, erh\u00f6hte Leberenzyme und Blutfette sowie in schweren F\u00e4llen Atemnot. Dar\u00fcber hinaus erh\u00f6ht die Kombination von Tofacitinib mit starken Immunsuppressiva wie Tacrolimus und Cyclosporin das Risiko einer Immunsuppression, was zu einer Verschlimmerung der Arzneimittelnebenwirkungen f\u00fchrt.<\/p>\n
JAK3 ist das einzige Mitglied der JAK-Familie, das mit der c-Kette des Zytokinrezeptors gamma verbunden ist. Aufgrund der \u00e4u\u00dferst wichtigen Rolle von JAK3 bei der Zytokin-Signal\u00fcbertragung und der Tatsache, dass es nur in bestimmten Geweben vorkommt, f\u00fchrt die Hemmung der JAK3-Aktivit\u00e4t zu einer Unterdr\u00fcckung des Immunsystems, ohne weitere anormale physiologische Ver\u00e4nderungen hervorzurufen, was JAK3 zu einem wichtigen Ziel f\u00fcr die Untersuchung von Immunsuppressiva macht. Daher besteht nach wie vor ein dringender Bedarf an der Entwicklung von JAK3-Inhibitoren mit eindeutigen therapeutischen Wirkungen und geringen toxischen Nebeneffekten. Durch virtuelles Molekular-Docking-Screening sollen kleine Molek\u00fcle aus Komponenten der traditionellen chinesischen Medizin mit \u00e4hnlichen Bindungsstellen wie Tofacitinib zu JAK3-spezifischen Inhibitoren werden.<\/p>\n
Die obigen Docking-Ergebnisse zeigen, dass die Bindungsf\u00e4higkeit der kleinen Molek\u00fcle Glutars\u00e4ure, Fols\u00e4ure, Secologanin, Crotonosid, 2-O - (\u03b2 - D-glucopyranosyl) - Ascorbins\u00e4ure (2-O - (\u03b2 - D-glucopyranosyl) - Ascorbins\u00e4ure), Tryptamin und Vulganthin-I, bei denen es sich um chinesische Kr\u00e4uterinhaltsstoffe handelt, an die JAK3-Kinase st\u00e4rker ist als die von Tofacitinib, und sie k\u00f6nnen als JAK3-Kinase-Inhibitorkandidaten verwendet werden. Eine zusammenfassende Analyse der Bindungsstellen ergab, dass die Aminos\u00e4urereste Arg935, Asp967, Lys830, Ala966 und Asn954 in der aktiven Kavit\u00e4t der JAK3-Kinase dazu neigen, Wasserstoffbr\u00fcckenbindungen mit den H- und O-Atomen der niedermolekularen Inhibitoren zu bilden, was f\u00fcr die Entwicklung und das Design von JAK3-Inhibitoren entscheidend ist.
\nVon den sieben kleinen Molek\u00fclen hat Secologanin eine geringe Bindungsaffinit\u00e4t zu anderen Proteinen der JAK-Familie und weist eine hohe Selektivit\u00e4t f\u00fcr die Bindung an JAK3-Proteine auf. Es ist wertvoll f\u00fcr die weitere Forschung und Entwicklung eines JAK3-Kinase-spezifischen Hemmstoffs. Das Malvaceae-Glykosid kommt in Pflanzen wie Gei\u00dfblatt und Malvaceae vor. Gei\u00dfblatt (Lonicera japonica Flos) ist ein traditionelles chinesisches Heilmittel in China, das immunst\u00e4rkend, antitumor\u00f6s, blutzucker- und lipidsenkend, entz\u00fcndungshemmend und fiebersenkend wirkt. Strychnosnux vomica L. wird seit langem medizinisch verwendet und hat ein breites Spektrum an klinischen Anwendungen. Es wurde festgestellt, dass Strychnosnux vomica L. den JAK-STAT-Stoffwechselweg beeinflusst, der mit dem Auftreten von rheumatoider Arthritis in Verbindung gebracht wird. Den Ergebnissen dieser Studie zufolge hat Catarrhizin m\u00f6glicherweise einen \u00e4hnlichen pharmakologischen Mechanismus wie Tofacitinib, das die JAK-Phosphorylierung durch Bindung an das JAK3-Protein hemmt und dadurch die STAT-Phosphorylierung hemmt, den JAK-STAT-Signalweg blockiert, die Synthese und Sekretion verschiedener entz\u00fcndlicher Zytokine hemmt und entz\u00fcndungshemmende und immunregulierende Wirkungen erzielt. Tofacitinib kann sowohl die JAK1- als auch die JAK3-Kinase hemmen, w\u00e4hrend die Bindung von Kaempferol an JAK3-STAT hochselektiv ist, was es zu einem spezifischeren JAK3-Kinaseinhibitor macht. Dar\u00fcber hinaus ist Paeoniflorin auch ein h\u00e4ufig verwendeter Bestandteil der traditionellen chinesischen Medizin, z. B. des Gei\u00dfblattes, das sich durch sein gr\u00fcnes Aussehen, seine leichte Zug\u00e4nglichkeit und seine geringen toxischen Nebenwirkungen auszeichnet. Als spezifischer JAK3-Inhibitor ist er weitere Forschung wert.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Molecular docking virtual screening of JAK3 specific inhibitors based on TCMSP database Janus kinases (JAKs) belong to the intracellular tyrosine kinase family, consisting of four members: JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2. They play a central role in the signaling process of many cytokine receptors. By activating downstream target genes through signal transducers and activators of […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n