Erforschung potenziell antibakterieller chinesischer Kr\u00e4utermedizin auf der Grundlage des Quorum-Sensing-Systems von Pseudomonas aeruginosa
\nPseudomonas aeruginosa (PA) wird mit verschiedenen Infektionen in Verbindung gebracht. J\u00fcngste Studien haben ergeben, dass die Resistenz gegen PA durch Quorum Sensing w\u00e4hrend der Antibiotikabehandlung verst\u00e4rkt wird. In den letzten Jahren hat PA aufgrund des weit verbreiteten Einsatzes von Antibiotika Resistenzen gegen mehrere Antibiotika entwickelt, was die Behandlung klinischer PA-Infektionen erheblich erschwert. Die Suche nach neuen Medikamenten zur Unterdr\u00fcckung arzneimittelresistenter PA ist zu einem dringenden globalen Problem geworden. Angesichts der reichhaltigen Ressourcen der traditionellen chinesischen Medizin in unserer Region wird in diesem Projekt erwogen, von der traditionellen chinesischen Medizin auszugehen und auf Schl\u00fcsselproteine abzustellen, die am Quorum Sensing beteiligt sind. Mithilfe der molekularen Docking-Methode wird nach Ligandenmolek\u00fclen mit hoher Affinit\u00e4t zu den aktiven Stellen in der Wirkstoffbibliothek der traditionellen chinesischen Medizin gesucht. Mit Hilfe von antibakteriellen Tests zur Validierung der Ergebnisse des virtuellen Screenings wollen wir chinesische pflanzliche Arzneimittel identifizieren, die in der klinischen Praxis in Kombination mit Antibiotika die PA-Resistenz hemmen k\u00f6nnen.
\nQuorum sensing (QS) ist ein interzellul\u00e4res Kommunikationssystem, das die Auspr\u00e4gung der Virulenz in bakteriellen Populationen koordiniert. Der Mechanismus besteht aus f\u00fcnf Punkten: (1) \u00dcberexpression von Efflux-Pumpen-Genen; (2) Inaktivierende Enzyme hydrolysieren Medikamente; (3) Biofilmbildung; (4) Zielmutation; (5) Verminderte Durchl\u00e4ssigkeit der \u00e4u\u00dferen Membran.
\nDas Quorum-Sensing-System von PA umfasst mindestens vier Teilsysteme: Pseudomonas-Quinolon-Signal (PQS), integriertes Quorum-Sensing-Signal (IQS) sowie LAS- und RHL-Systeme. Daher k\u00f6nnen Quorum-Sensing-Inhibitoren (QSI) im Vergleich zu herk\u00f6mmlichen Antibiotika die Toxizit\u00e4t von PA reduzieren, die Arzneimittelresistenz verringern, Sepsis vermeiden und die Empfindlichkeit der antibiotischen Behandlung verbessern.<\/p>\n
Das Problem der PA-Resistenz wird immer ernster, was die therapeutische Wirksamkeit von Antibiotika in der klinischen Praxis vor erhebliche Herausforderungen stellt. Das QS-System ist in verschiedenen Bakterien, insbesondere in PA, weit verbreitet und weist eine Kaskadenregulierung zwischen den Systemen auf, die die Pathogenit\u00e4t und Arzneimittelresistenz von Bakterien reguliert. Im Vergleich zu herk\u00f6mmlichen Antibiotika k\u00f6nnen QSI das QS-System von Zielbakterien in angemessenen Konzentrationen hemmen, ohne das normale Bakterienwachstum zu beeintr\u00e4chtigen, und so die bakterielle Virulenz verringern und die Verbreitung bakterieller Toxine verhindern. Die f\u00fcnf Proteine, die in diesem Artikel verwendet werden, entsprechen verschiedenen Stoffwechselproteinen. Unter ihnen ist 5EOE ein Protein vom Typ BEL-1, das inaktivierende Enzyme produzieren kann, um den \u03b2 - Lactam-Ring zu spalten, was zur Inaktivierung dieser Art von Antibiotika f\u00fchrt; 4HEF ist ein Cephalosporin-Hydrolase-Komplex, der zum Quorum Sensing LAS-Subsystem geh\u00f6rt. Er hemmt die Serin-\u03b2-Laktase durch Bildung eines kovalent bindenden Enzymkomplexes, der der \u03b2-Laktase \u00e4hnlich ist, was eine strukturelle Grundlage f\u00fcr seine Breitspektrum-Hemmwirkung darstellt; 4ZZL ist eine Mutante von MexR-R21W, einem Inhibitor des MexAB OprM Multidrug Efflux Pump Operators in Pseudomonas aeruginosa. Die Mutation mit DNA-Bindungsschaden f\u00fchrt zu Multidrug-Resistenz. 4NR0 ist eine f\u00fcr PA produzierte Enoyl-ACP-Reduktase, die eine wichtige Rolle bei der Synthese des Virulenzfaktors 3-Oxo-C12HSL spielt. 3H78 ist ein Komplex, der sich aus einer Signal-Biosynthese-Enzym-Mutante von Chinolon-Pseudomonas und ortho-Aminobenzoat zusammensetzt, das ein wichtiger Katalysator f\u00fcr die Biosynthese in dem Bakterium ist. Die Hemmung dieses Komplexes kann die Produktion von Virulenzfaktoren im PQS-System reduzieren und die Arzneimittelresistenz verringern.
\nIn den letzten Jahren haben Studien gezeigt, dass einige h\u00e4ufig verwendete klinische Arzneimittel auch eine QSI-Aktivit\u00e4t haben. Es wurde festgestellt, dass Aspirin, ein traditionelles fiebersenkendes und schmerzstillendes Medikament, bei einer Konzentration von 6 mg\/ml das Wachstum von PA nicht beeintr\u00e4chtigt und gleichzeitig eine gewisse hemmende Wirkung auf QS-Virulenzfaktoren wie Elastase und Pyocyanin aus\u00fcbt. Das Insektizid Chloramphenicol kann die Produktion von PA-Virulenzfaktoren und die Bildung von Biofilmen hemmen. Dar\u00fcber hinaus besitzen auch einige k\u00fcnstlich hergestellte Medikamente die Eigenschaften von QSIs. So kann beispielsweise ein synthetisches Derivat auf der Basis von Furanon (5Z) -4-Brom-5-(Brommethylen) -3-Butyl-2-(5H) - Furanon), Furanon C-30, die Expression von Effluxpumpen und Virulenzfaktoren hemmen und so die Empfindlichkeit des PA-Biofilms gegen\u00fcber Antibiotika erh\u00f6hen. Bislang sind jedoch fast alle diese Studien im Laborbereich durchgef\u00fchrt worden, und ihre klinische Wirksamkeit muss noch weiter erforscht werden.
\nIn diesem Artikel wird die MOE-Software verwendet, um die Wirkstoffe von 2733 gebr\u00e4uchlichen chinesischen pflanzlichen Arzneimitteln virtuell zu screenen, und es werden 7 chinesische pflanzliche Arzneimittel ermittelt, die hemmende Wirkungen auf arzneimittelresistente St\u00e4mme haben k\u00f6nnten: Gallnuss, Ramie-Wurzel, Schafshufnagel, Feuerkohlemutter, Blattperle, Wasserkiefer und mehrbl\u00fctige wilde Pfingstrose. Anschlie\u00dfend wurde eine entsprechende antibakterielle Validierung durchgef\u00fchrt, und die Ergebnisse stimmten mit den Berechnungen des molekularen Dockings \u00fcberein, was darauf hindeutet, dass dieses Screening ein gewisses Ma\u00df an Rationalit\u00e4t aufweist. Die in dieser Studie verwendete virtuelle Screening-Methode am Computer zeichnet sich durch geringe Kosten und hohe Effizienz aus. Die Kombination von Berechnungen mit traditionellen pharmakologischen Experimenten kann zu einer effizienteren Forschung f\u00fchren. Es ist jedoch erw\u00e4hnenswert, dass einige traditionelle chinesische Arzneimittel nicht durch virtuelles Rechnen ermittelt wurden, sondern beim tats\u00e4chlichen Screening eine antibakterielle Wirkung gezeigt haben (z. B. Yanfumu, Xiqingguo, Hezi usw.), was darauf hindeutet, dass diese Methode noch relativ grob ist, Abweichungen und Auslassungen aufweist und verbessert werden muss. In einer sp\u00e4teren Phase wird die Molekulardynamiksimulation eingesetzt, um wichtige wissenschaftliche Fragen wie die Mobilit\u00e4t des Systems und den Hemmmechanismus zu analysieren.
\nWas die in diesem Artikel ausgew\u00e4hlten chinesischen Kr\u00e4uter betrifft, so stellten Chen et al. fest, dass Galln\u00fcsse unter bestimmten Umst\u00e4nden eine gewisse reinigende Wirkung auf PA-Biofilme haben und diese sogar vollst\u00e4ndig beseitigen; Song et al. fanden heraus, dass der Extrakt der chinesischen Heilpflanze Holzkohle eine gewisse hemmende Wirkung auf das Wachstum von PA hat, wobei die minimale hemmende Konzentration 15,63 mg\/ml betr\u00e4gt; Pandey et al. fanden durch antibakterielle In-vitro-Experimente heraus, dass Extrakte des Schafhufk\u00e4fers (Bl\u00e4tter, Stammrinde und Bl\u00fcten) eine gewisse antibakterielle Wirkung auf PA haben.
\nEin weiteres Ziel dieses Artikels ist es, klinische Antworten auf antibiotikaresistente PA-Infektionen zu geben. Wir arbeiten derzeit mit klinischen Abteilungen zusammen, um verschiedene traditionelle chinesische Arzneimittel auszuw\u00e4hlen, die ausgekocht und mit Amoxicillin, Cefotaxim und Levofloxacin kombiniert werden, um ihre therapeutische Wirkung zu beobachten und einige Fortschritte zu erzielen. Klinische Praktiker der chinesischen Medizin haben jedoch darauf hingewiesen, dass st\u00e4rkere Formeln der traditionellen chinesischen Medizin erforderlich sind, um eine bessere Prognose zu erreichen. Obwohl sich die meisten Wirkstoffe noch in der Phase der Erforschung der biologischen Aktivit\u00e4t oder der pr\u00e4klinischen Forschung befinden und nur relativ wenige Wirkstoffe in die Phase der klinischen Erprobung eintreten, wird es auch in Zukunft noch viele Unsicherheiten geben. Diese Verbindungen mit unterschiedlichen Wirkmechanismen liefern den Forschern jedoch wertvolle Erfahrungen und Forschungsideen und erm\u00f6glichen die Entwicklung neuer antibakterieller Medikamente. QSI haben gute Anwendungsaussichten, und die gemeldeten QSI sind noch begrenzt. Um das Problem der bakteriellen Resistenz in der Medizin zu l\u00f6sen, ist es notwendig, sichere und effiziente QSI zu erforschen, die wirklich f\u00fcr den menschlichen Gebrauch geeignet sind.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Research on potential antibacterial Chinese herbal medicine screening based on Pseudomonas aeruginosa quorum sensing system Pseudomonas aeruginosa (PA) is associated with various infections. Recent studies have found that resistance to PA is enhanced through quorum sensing during antibiotic treatment. In recent years, due to the widespread use of antibiotics, PA has developed resistance to multiple […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n