Studie \u00fcber die Wirkung von Baicalin gegen HCT116-Kolorektalkrebszellen auf der Grundlage des Hippo-Signalwegs
\nKolorektales Karzinom (CRC) ist ein h\u00e4ufiger b\u00f6sartiger Tumor des Verdauungstrakts. Die neuesten Krebsstatistiken zeigen, dass die Pr\u00e4valenz und die Sterblichkeitsrate von Darmkrebs in der Welt aufgrund von Alterung, ver\u00e4nderten Ern\u00e4hrungsgewohnheiten, Fettleibigkeit, Rauchen und anderen Faktoren rapide gestiegen sind und an dritter bzw. zweiter Stelle stehen. Die Inzidenzrate von Darmkrebs ist in den Industriel\u00e4ndern etwa viermal so hoch wie in den Entwicklungsl\u00e4ndern. Obwohl in den letzten Jahren bei den Diagnose- und Behandlungsmethoden erhebliche Fortschritte erzielt wurden, liegt die F\u00fcnfjahres\u00fcberlebensrate bei Darmkrebs immer noch unter 10%. Die Chemotherapie ist der Eckpfeiler der Anti-Tumorbehandlung. 5-Fluorouracil, Oxaliplatin, Irinotecan und andere \u00fcblicherweise zur Behandlung von CRC eingesetzte Medikamente sind aufgrund toxischer Nebenwirkungen wie Mukositis, Knochenmarksuppression und Dehydrierung in der klinischen Anwendung oft eingeschr\u00e4nkt. Daher stehen die Erforschung der Pathogenese des kolorektalen Karzinoms und die Suche nach therapeutischen Medikamenten mit geringer Toxizit\u00e4t und starkem Targeting weiterhin im Mittelpunkt der aktuellen Darmkrebsforschung.
\nDie Praxis hat bewiesen, dass die traditionelle chinesische Medizin bei der Behandlung von Tumorerkrankungen zahlreiche Vorteile bietet. Sie kann nicht nur die Wirksamkeit von Chemotherapeutika erh\u00f6hen, Nebenwirkungen reduzieren und Arzneimittelresistenzen aufheben, sondern auch die Prognose verbessern und die Lebensqualit\u00e4t der Patienten erh\u00f6hen. Dar\u00fcber hinaus enth\u00e4lt die traditionelle chinesische Medizin verschiedene Wirkstoffe, und die Forschung hat gezeigt, dass viele Wirkstoffe eine Anti-Tumor-Wirkung aus\u00fcben k\u00f6nnen, indem sie die Zellmigration, die Invasion und die Apoptose beeinflussen. Daher haben die traditionelle chinesische Medizin und ihre Wirkstoffe gute Entwicklungsaussichten f\u00fcr die Behandlung von Tumoren. Scutellarin (SCU), eine Flavonoidverbindung, die haupts\u00e4chlich aus der traditionellen chinesischen Medizin Scutellaria baicalensis, Scutellaria baicalensis und Scutellaria baicalensis gewonnen wird, hat verschiedene pharmakologische Wirkungen wie entz\u00fcndungshemmende, antioxidative, antifibrotische, neuroprotektive und kardiovaskul\u00e4re und zerebrovaskul\u00e4re Schutzwirkungen. J\u00fcngste Studien haben ergeben, dass SCU auch eine umfassende Antitumorwirkung hat, die das Auftreten und die Entwicklung verschiedener b\u00f6sartiger Tumore wie Darmkrebs, Leberkrebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkarzinom der Speiser\u00f6hre usw. hemmen kann. Es ist ein potenzielles Anti-Tumor-Medikament.
\nDer Hippo-Signalweg wurde in den letzten zehn Jahren in der Krebsforschung umfassend untersucht. Die Forschung hat best\u00e4tigt, dass eine abnormale Blockade des Hippo-Signalwegs eng mit dem \u00dcberleben, der Vermehrung, der Invasion und der Entwicklung von Arzneimittelresistenzen in Tumorzellen verbunden ist. Wenn der Hippo-Signalweg gehemmt wird, werden die wichtigsten Effektor-Faktoren des Weges, das Yes-assoziierte Protein (YAP) und der Transkriptions-Co-Aktivator mit PDZ-Bindungsmotiv (TAZ) 3, in den Zellkern verlagert und aggregieren dort, wobei sie sich an die TEA-Transkriptionsfaktoren 1-4 binden und die Transkription von nachgeschalteten Zielgenen wie dem Zellzyklusregulator Cyclin E1 und dem Onkogen c-Myc f\u00f6rdern. Der Hippo-Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der normalen Darmhom\u00f6ostase und der Reparatur und Regeneration von gesch\u00e4digtem Gewebe. Eine hohe YAP\/TAZ-Aktivit\u00e4t ist h\u00e4ufig ein unabh\u00e4ngiger Pr\u00e4diktor f\u00fcr eine schlechte Prognose bei Darmkrebs und korreliert positiv mit dem Tumorstadium, dem Lymphknotenstatus und der Metastasierung. Dar\u00fcber hinaus wird eine abnorme Aktivierung von YAP\/TAZ mit dem Fehlen von vorgelagerten regulatorischen Faktoren im Hippo-Signalweg in Verbindung gebracht. Das Fehlen von Mammalian Sterol 20 Like Kinase 1\/2 (MST1\/2) oder Large Tumor Suppressor 1\/2 (LATS1\/2) kann zu einer unterschiedlich starken Aktivierung von YAP\/TAZ f\u00fchren.
\nBisher wurde die Anti-CRC-Wirkung von SCU in mehrfacher Hinsicht best\u00e4tigt. Studien haben gezeigt, dass SCU seine Wirkung \u00fcber verschiedene Signalwege, einschlie\u00dflich Hedgehog, Wnt\/\u03b2-Catenin und andere, aus\u00fcben kann. Allerdings gibt es derzeit keinen Forschungsbericht \u00fcber die Anti-CRC-Wirkung von SCU durch die Regulierung des Hippo-Signalweges. Daher verwendet diese Studie haupts\u00e4chlich kolorektale Krebs HCT116 Zellen als in-vitro-Modell, um die Auswirkungen von SCU auf die Proliferation, Migration und Apoptose von kolorektalen Tumorzellen zu untersuchen und seinen Wirkmechanismus zu erforschen, die Referenz und experimentelle Grundlage f\u00fcr die Entwicklung von CRC therapeutische Medikamente.<\/p>\n
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Immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass SCU das Auftreten und die Entwicklung von Tumoren \u00fcber verschiedene Wege hemmen kann und das Potenzial hat, zu Antitumor-Medikamenten entwickelt zu werden. Sun et al. fanden heraus, dass SCU die Proliferation von nicht-kleinzelligen Lungenkrebszellen PC-9 und H1975 deutlich hemmen kann. Die Forschungsergebnisse von Han et al. deuten ebenfalls darauf hin, dass SCU die Proliferation von menschlichen Osteosarkom-Zellen 143B und U2OS signifikant und konzentrationsabh\u00e4ngig hemmen kann. In dieser Studie verringerte SCU die Aktivit\u00e4t von HCT116-Kolorektaltumorzellen erheblich, hemmte das Klonen der Zellen und behinderte ihre Vermehrung, was mit der obigen Schlussfolgerung \u00fcbereinstimmt.
\nBei Krebserkrankungen erlangen Krebszellen h\u00e4ufig die F\u00e4higkeit, sich zu vermehren und durch epithelialen mesenchymalen \u00dcbergang einzudringen. Liu et al. fanden bei Leberkrebs heraus, dass SCU den epithelialen mesenchymalen \u00dcbergang von Leberkrebszellen hemmen und ihre F\u00e4higkeit zur Invasion und Metastasierung verringern kann, indem es die Aktivit\u00e4t des Signalwegs Januskinase 2 (JAK2)\/Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) herunterreguliert. Li et al. fanden heraus, dass SCU bei Magenkrebs die Aktivit\u00e4t des PTEN\/PI3K-Signalwegs regulieren, die Expression von E-Cadherin in MGC-803- und AGS-Zellen herabregulieren, die Expression von Vimentin und N-Cadherin hochregulieren und den epithelialen mesenchymalen \u00dcbergang von Magenkrebszellen hemmen kann. In dieser Studie zeigten die Ergebnisse des Zellkratztests, dass die Migrationsrate von HCT116-Zellen in der mit SCU behandelten Gruppe im Vergleich zur leeren Kontrollgruppe in einer konzentrationsabh\u00e4ngigen Weise signifikant reduziert war, was darauf hindeutet, dass SCU eine hemmende Wirkung auf die Migrationsf\u00e4higkeit von kolorektalen Tumorzellen hat, was mit fr\u00fcheren Forschungsergebnissen \u00fcbereinstimmt.
\nDerzeit wird allgemein angenommen, dass eine unzureichende Zellapoptose eine wichtige Ursache f\u00fcr das Auftreten und die Entwicklung von Tumoren ist. Daher wird die Herbeif\u00fchrung der Apoptose von Tumorzellen als wirksames Mittel der Tumorbehandlung angesehen. Die Studie von Cao et al. best\u00e4tigte, dass SCU cisplatinresistente A549-Lungenadenokarzinomzellen in der G0\/G1-Phase blockieren und die Apoptose durch Hemmung der AKT\/mTOR\/4EBP1- und STAT3-Signalwege ausl\u00f6sen kann. Bei Leberkrebs fanden Xu et al. heraus, dass SCU die Aktivit\u00e4t des STAT3-Signalwegs reduzieren kann, indem es die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) in HepG2-Leberkrebszellen hemmt und dadurch die Expressionsniveaus der nachgeschalteten Zielproteine BCL-XL und MCL-1 herunterreguliert und die Zellapoptose induziert. In \u00e4hnlicher Weise fanden wir in dieser Studie durch Hoechst 33342\/PI-Doppelf\u00e4rbung und durchflusszytometrischen Nachweis heraus, dass SCU die Zellapoptose induzieren und die Apoptoserate von HCT116-Zellen deutlich erh\u00f6hen kann. Allerdings ist der spezifische regulatorische Mechanismus von SCU noch unklar, so dass weitere Exploration wurde in nachfolgenden Studien durchgef\u00fchrt.
\nStudien haben gezeigt, dass der Hippo-Signalweg an der Regulierung der Zellproliferation beteiligt sein kann, und eine \u00fcberm\u00e4\u00dfige Aktivierung oder Expression von YAP kann zu einer \u00fcberm\u00e4\u00dfigen Zellproliferation in verschiedenen Geweben wie Leber, Magen-Darm-Trakt, Haut und Herz f\u00fchren. Dar\u00fcber hinaus sind YAP und TAZ aktive Ausl\u00f6ser des epithelialen mesenchymalen \u00dcbergangs in Zellen. Eine hohe Aktivit\u00e4t von YAP und TAZ kann die Expression des wichtigen Transkriptionsregulators ZEB1\/2 im epithelialen mesenchymalen \u00dcbergang induzieren und damit den epithelialen mesenchymalen \u00dcbergang f\u00f6rdern. Der Hippo-Signalweg spielt auch eine wichtige regulatorische Rolle bei der Zellapoptose. YAP kann die Zellapoptose f\u00f6rdern, indem es die Transkription von nachgeschalteten anti-apoptotischen Genen wie COX-2, Survivor und Glut1 reguliert. Dar\u00fcber hinaus kann \u00fcberexprimiertes YAP auch die durch Tumornekrosefaktor, FAS und Chemotherapie induzierte Apoptose blockieren. Die Studie von He et al. best\u00e4tigte auch, dass YAP die AKT-abh\u00e4ngige Phosphorylierung von NR4A1 durch Ser351 vorantreiben kann, wodurch es im Zellkern isoliert und seine Rolle bei der F\u00f6rderung der Zellapoptose geschw\u00e4cht wird.
\nDie Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass SCU die mRNA- und Proteinexpression von MST1 und LATS1 in HCT116-Zellen hochregulieren, die mRNA- und Proteinexpression von YAP1 und TAZ herunterregulieren, die Phosphorylierung von YAP f\u00f6rdern und die Proteinexpression von p-YAP (Ser127) erh\u00f6hen kann. Es wird daher spekuliert, dass die Rolle von SCU mit der Aktivierung des Hippo-Signalwegs zusammenh\u00e4ngen k\u00f6nnte. Die qRT-PCR-Nachweisergebnisse zeigten, dass eine 24-st\u00fcndige SCU-Behandlung die mRNA-Expressionsniveaus von Bax, Caspase-3 und Casepase-9 in HCT116-Zellen effektiv erh\u00f6hte, w\u00e4hrend sie das mRNA-Expressionsniveau von Bcl-2 verringerte; die Western-Blot-Analyse zeigte auch, dass SCU das Expressionsniveau des pro-apoptotischen Proteins Bax signifikant erh\u00f6hte und das Expressionsniveau des antiapoptotischen Proteins Bcl-2 in HCT116-Zellen verringerte. Dar\u00fcber hinaus waren die mRNA- und Proteinexpressionswerte von c-Myc nach 24 Stunden SCU-Behandlung signifikant reduziert. Die oben genannten Ergebnisse deuten darauf hin, dass SCU die Hippo-YAP\/TAZ-Kaskade aktivieren, die YAP\/TAZ-Phosphorylierung f\u00f6rdern, die Transkriptionsaktivit\u00e4t hemmen, die Expression des nachgeschalteten Zielgens c-Myc unterdr\u00fccken, die Expression des Apoptose-Protein-Familienmitglieds Bcl-2 verringern und die Expression von Bax erh\u00f6hen kann, und wandern in die Mitochondrien, um die Freisetzung von Cytochrom C und die Bildung des Apoptosekomplexes zu f\u00f6rdern, wodurch der Apoptose einleitende Faktor Caspase-9 in der Caspase-Familie und der nachgelagerte Apoptose ausf\u00fchrende Faktor Caspase-3 aktiviert werden, was letztendlich die Zellapoptose \u00fcber den mitochondrialen Weg induziert, das Wachstum von Darmkrebszellen behindert und eine Anti-Darmkrebs-Wirkung aus\u00fcbt.
\nZusammenfassend wurde in dieser Studie festgestellt, dass SCU die Proliferation und Migration von HCT116-Kolorektalkrebszellen erheblich hemmen und die Apoptose der Zellen ausl\u00f6sen kann. Sein Wirkmechanismus k\u00f6nnte mit der Aktivierung des Hippo-Signalwegs zusammenh\u00e4ngen. In Anbetracht der komplexen Ursachen f\u00fcr die Entstehung von Darmkrebs und der Unterschiede zwischen Tumorzelllinien aus verschiedenen Quellen muss die Wirkung von SCU gegen Darmkrebs jedoch noch an mehreren anderen Darmkrebs-Zelllinien validiert und durch In-vivo-Tierversuche weiter umfassend untersucht werden. Dar\u00fcber hinaus wurde berichtet, dass Wnt-, Notch-, Hedgehog- und BMP-Signalwege alle an der Regulierung der intestinalen Hom\u00f6ostase und Regeneration beteiligt sind, und Studien haben ergeben, dass der Hippo-Signalweg mit diesen Wegen interagieren kann, was zu einem Crosstalk f\u00fchrt. Daher ist es notwendig, weiter zu erforschen, ob SCU seine Anti-Darmkrebs-Wirkung durch eine umfassende Regulierung der Aktivit\u00e4t des Hippo-Signalwegs und seines Crosstalk-Wegs aus\u00fcbt.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Study on the anti colorectal cancer HCT116 cells effect of baicalin based on Hippo signaling pathway Colorectal cancer (CRC) is a common malignant digestive tract tumor. The latest cancer statistics show that the prevalence and mortality rate of CRC have risen rapidly in the world due to aging, changes in eating habits, obesity, smoking and […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n