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\nIn den letzten Jahren wurden erhebliche Fortschritte bei der Behandlung von Prostatakrebs mit traditioneller chinesischer Medizin erzielt, insbesondere bei CRPC. Die Kombination von traditioneller chinesischer Medizin mit Chirurgie oder Chemotherapie bewirkt eine Verringerung der Tumorgr\u00f6\u00dfe, eine Senkung des PSA-Wertes, eine Verringerung des Wiederauftretens und eine Verl\u00e4ngerung der \u00dcberlebenszeit. Viele Forschungsberichte deuten darauf hin, dass die Wirkstoffe der S\u00fc\u00dfholzwurzel eine signifikante Anti-Tumor-Wirkung auf CRPC haben. Gioti et al. fanden heraus, dass Lakritzextrakt (GGE) allein oder in Kombination mit Doxorubicin die Proliferation von androgenunabh\u00e4ngigen Prostatakrebszellen (PC-3-Zellen) hemmt und die Expression von Autophagie-bezogenen Genen wie LC3A, ULK1 und AMBRA1 f\u00f6rdern kann. Zhang et al. fanden heraus, dass Isoliquiritigenin die Proliferation von Prostatakrebszellen (PC-3 und 22RV1) hemmen, Apoptose induzieren, den G2\/M-Zellzyklus blockieren und das Wachstum von PC-3-Xenografts durch In-vivo-Tierversuche hemmen kann. Lakritze zeigt eine ausgezeichnete Anti-CRPC-Aktivit\u00e4t, und Glycyrrhizin in Lakritze ist eines der vielen Flavonoide, das viel Aufmerksamkeit auf sich gezogen hat und eine gute Anti-Tumor-Aktivit\u00e4t aufweist. Der Wirkmechanismus von CRPC ist es wert, weiter erforscht zu werden.
\nIm Vergleich zur traditionellen Pharmakologie bietet die Netzwerk-Pharmakologie eine neue Perspektive f\u00fcr die Entwicklung neuer Arzneimittel. Um den Wirkmechanismus von Glycyrrhizin bei CRPC besser zu verstehen, verwendeten wir Methoden der Netzwerkpharmakologie, um 683 Ziele von Glycyrrhizin in Datenbanken wie TCMIO, TCMSP und PharmMapper zu sammeln. Wir erhielten 55 Schl\u00fcsselziele von Glycyrrhizin f\u00fcr kastrationsresistenten Prostatakrebs mithilfe von Venn-Diagramm-Tools und identifizierten 10 Kernziele wie AKT1, TP53, ESR1, EGFR und ALB durch PPI-Proteininteraktionsnetzwerkanalyse. Die GO-Anreicherungsanalyse zeigte, dass Glycyrrhizin haupts\u00e4chlich den Zellstoffwechsel und die Apoptose reguliert, indem es die Proteinphosphorylierung, Oxidationsreaktionen und den Zellzyklus reguliert. Molekulares Docking zeigte au\u00dferdem, dass Glycyrrhizin eine gute Docking-Aktivit\u00e4t mit 10 Kernzielen hat. Es wird vorhergesagt, dass Glycyrrhizin durch die Regulierung der Expression dieser Kernzielproteine Anti-Tumoreffekte erzielen kann. Unter diesen Kernzielen hat das AKT1-Protein die h\u00f6chste Andockaktivit\u00e4t. AKT1 ist einer der wichtigen regulatorischen Faktoren im PI3K\/AKT-Signalweg, der an verschiedenen biologischen Prozessen von Tumoren beteiligt ist. Bei Prostatakrebs wurden auf der Grundlage von Genom- und Transkriptomprofilen genetische Variationen und Dysregulationen der Genexpression von Komponenten des PI3K\/AKT-Signalwegs in bis zu 42% prim\u00e4rer Prostatakrebs- und 100% metastasierender Prostatakrebsproben nachgewiesen. In fr\u00fchen Studien wurde vermutet, dass AKT-Subtypen (AKT1, AKT2) den \u00dcbergang vom androgensensitiven Stadium zum hormonrefrakt\u00e4ren Stadium des Prostatakrebses f\u00f6rdern k\u00f6nnen. Auf der Grundlage der Grundlagenforschung zur Behandlung von CRPC-Patienten wurde in Studien berichtet, dass die Ausschaltung von AKT1\/2 in kastrationsresistenten Prostatakrebs-Tiermodellen zu einer deutlichen Verringerung der In-vivo- und In-vitro-Metastasen f\u00fchrt. Die Hemmung der Expression von AKT1 kann die \u00dcberlebensprognose von CRPC-Patienten verbessern, und AKT1-Inhibitoren k\u00f6nnten eine m\u00f6gliche Behandlung f\u00fcr CRPC-Patienten sein. Unsere Studie legt theoretisch nahe, dass Glycyrrhizin ein AKT1-Inhibitor sein k\u00f6nnte, aber ob Glycyrrhizin ein wirksamer AKT1-Inhibitor f\u00fcr CRPC-Patienten werden kann, muss in Zukunft noch weiter experimentell \u00fcberpr\u00fcft werden.
\nDie Ergebnisse der Anreicherung der KEGG-Signalwege zeigten, dass der PI3K\/AKT-Signalweg und die Proteoglykane in 105 verwandte Signalwege involviert waren, darunter Krebs, Prostatakrebs, Chemokinrezeptor-Aktivierung, endokrine Resistenz und Resistenz gegen Rezeptor-Tyrosinkinase-Hemmer des epidermalen Wachstumsfaktors (P<0,01). Unter ihnen ist der Phosphatidyl-3-Kinase (PI3K)\/Serin-Threonin-Proteinkinase (AKT)-Signalweg am st\u00e4rksten betroffen. Der PI3K\/AKT-Signalweg ist an der Regulierung von Zellstoffwechsel, Wachstum, Proliferation, Differenzierung und Proteinsynthese beteiligt. Mutationen im PI3K\/AKT-Signalweg wurden in vielen menschlichen Tumoren nachgewiesen. Forschungsdaten zeigen, dass bei bis zu 70% bis 100% der Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs eine Dysregulierung des PI3K-Signalwegs vorliegt. Au\u00dferdem wurde festgestellt, dass der PI3K\/AKT-Signalweg eine wichtige Rolle beim Fortschreiten von hormonsensitivem Prostatakrebs zu kastrationsresistentem Prostatakrebs spielt, und sein Wirkmechanismus kann mit der Regulierung des Androgenrezeptor (AR)-Signalwegs zusammenh\u00e4ngen, was als potenzieller Biomarker f\u00fcr CRPC dienen kann. Gegenw\u00e4rtig sind Inhibitoren, die mit dem PI3K\/AKT-Signalweg in Verbindung stehen, wie AZD5363, in die klinische Erprobung eingetreten und haben bedeutende therapeutische Wirkungen erzielt. Die Untersuchung von Inhibitoren, die mit diesem Signalweg in Verbindung stehen, ist f\u00fcr die Behandlung von CRPC von gro\u00dfem Wert.
\nMit der CCK8-Methode fanden wir au\u00dferdem heraus, dass Glycyrrhizin die Proliferation von PC-3-Zellen erheblich hemmen kann. Durchflusszytometrie und DAPI-F\u00e4rbeexperimente zeigten, dass es die Apoptose von Zellen ausl\u00f6sen kann, und unter dem Mikroskop wurden eine Abnahme der Zellzahl und eine morphologische Schrumpfung beobachtet. Beim Screening der Konzentrationen von Anti-Tumor-Medikamenten stellten wir fest, dass ihre IC50 etwas h\u00f6her war, was mit der halbflexiblen Docking-Methode zusammenh\u00e4ngt, die f\u00fcr das molekulare Docking verwendet wurde. Im Vergleich zum flexiblen Docking ist die durch semiflexibles Docking berechnete Bindungsenergie niedriger. Au\u00dferdem hat Glycyrrhizin als nat\u00fcrliches Antioxidans eine starke antioxidative Wirkung. Allerdings zeigten niedrig dosierte nat\u00fcrliche Antioxidantien keine gute Anti-Tumor-Aktivit\u00e4t in Anti-Tumor-Experimenten, w\u00e4hrend hoch dosierte nat\u00fcrliche Antioxidantien toxische Wirkungen auf Zellen haben, und der spezifische Mechanismus muss weiter erforscht werden. Basierend auf dem KEGG-Signalweg, der durch die Netzwerkpharmakologie vorhergesagt wurde, sagen wir voraus, dass die hemmende Wirkung von Glycyrrhizin auf PC-3-Zellen haupts\u00e4chlich mit dem PI3K\/AKT-Signalweg in Verbindung stehen k\u00f6nnte. Weitere Western-Blot-Experimente wurden durchgef\u00fchrt, um die Wirkung von Glycyrrhizin auf die Expression von Proteinen zu untersuchen, die mit dem PI3K\/AKT-Signalweg in PC-3-Zellen zusammenh\u00e4ngen. Die Ergebnisse zeigten, dass Glycyrrhizin den Phosphorylierungsprozess von AKT-Proteinen signifikant hemmen kann. In unserem Experiment wurde beobachtet, dass Glycyrrhizin die Expression von phosphoryliertem AKT-Protein signifikant hemmen kann, aber die hemmende Wirkung auf die Expression von phosphoryliertem PI3K-Protein war nicht wie erwartet. Auch nach wiederholter Anpassung der Konzentration und des Verh\u00e4ltnisses der Proteinbeladung und nach strenger Standardisierung des Vorgangs zeigte das Protein immer noch keine signifikanten Auswirkungen. Es wird angenommen, dass der Grund daf\u00fcr in der Qualit\u00e4t des p-PI3K-Proteins selbst liegt, das eine geringe Wirksamkeit aufweist. Aufgrund der begrenzten finanziellen Mittel f\u00fcr diese Studie haben wir jedoch die Proteine anderer Produkte nicht ersetzt. In zuk\u00fcnftigen Experimenten werden wir weitere verwandte Proteine dieses Signalweges analysieren, um unsere Hypothese zu \u00fcberpr\u00fcfen.
\nZusammenfassend wurde in dieser Studie der potenzielle Wirkmechanismus von Glycyrrhizin bei kastrationsresistentem Prostatakrebs durch Netzwerkpharmakologie analysiert und vorhergesagt und durch molekulares Docking und In-vitro-Zellexperimente weiter verifiziert. Die Ergebnisse zeigten, dass Glycyrrhizin die Proliferation hemmen und die Apoptose von PC-3-Zellen ausl\u00f6sen kann, wobei der Mechanismus mit dem Phosphorylierungsprozess des AKT-Proteins zusammenh\u00e4ngt. Daher spekulieren wir, dass sein Anti-CRPC-Mechanismus haupts\u00e4chlich durch die Regulierung der Phosphorylierung von Proteinen, die mit dem PI3K\/AKT-Signalweg in Verbindung stehen, erfolgen k\u00f6nnte. Diese Studie liefert nicht nur Forschungsideen f\u00fcr die Erforschung des molekularen Mechanismus von Guanggancao Ding bei der Behandlung von kastrationsresistentem Prostatakrebs, sondern auch eine effektive Methode f\u00fcr die Entwicklung und klinische Anwendung von Antitumor-Medikamenten, die Flavonoide in Lakritze enthalten.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"