{"id":7886,"date":"2024-08-11T09:40:26","date_gmt":"2024-08-11T09:40:26","guid":{"rendered":"https:\/\/longchangextracts.com\/?p=7886"},"modified":"2024-08-11T09:40:26","modified_gmt":"2024-08-11T09:40:26","slug":"bioinformatics-screening","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/longchangextracts.com\/de\/bioinformatics-screening\/","title":{"rendered":"Vorhersage gezielter traditioneller chinesischer Medizin anhand unterschiedlicher Gene und Immuninvasionsmechanismen bei Bauchspeicheldr\u00fcsenkrebs auf der Grundlage eines bioinformatischen Screenings"},"content":{"rendered":"<p>Vorhersage gezielter traditioneller chinesischer Medizin anhand unterschiedlicher Gene und Immuninvasionsmechanismen bei Bauchspeicheldr\u00fcsenkrebs auf der Grundlage eines bioinformatischen Screenings<br \/>\nDie weltweite Belastung durch das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldr\u00fcse (PDAC) hat sich in den letzten 25 Jahren mehr als verdoppelt, und es wird erwartet, dass es bis 2030 die zweith\u00e4ufigste krebsbedingte Todesursache sein wird. Die durchschnittliche F\u00fcnf-Jahres-\u00dcberlebensrate von PDAC-Patienten betr\u00e4gt nur 8%, und bei bis zu 71% der Patienten besteht selbst nach vollst\u00e4ndiger chirurgischer Resektion die Gefahr eines R\u00fcckfalls. Diese Tumoreigenschaft der hohen Letalit\u00e4t und der hohen Rezidivrate wird durch die dichte Matrixkomponente (physikalische Barriere) des PDAC bestimmt, die das Eindringen von Immuneffektorzellen in den Tumor verhindert und es den Bauchspeicheldr\u00fcsenkrebszellen erm\u00f6glicht, der Immun\u00fcberwachung zu entgehen. Derzeit wird in vielen klinischen Studien versucht, die Gesamtwirksamkeit bei PDAC-Patienten durch eine Immuntherapie zu verbessern, darunter Immun-Checkpoint-Inhibitoren, Krebsimpfstoffe, adoptive Zellmetastasen usw. Die klinische Wirksamkeit der Therapie mit monoklonalen Antik\u00f6rpern ist gering und der Durchbruch ist noch nicht gelungen.<\/p>\n<p>Mit dem Aufkommen der genetischen Hochdurchsatzanalyse hat sich die Erstellung von Genexpressionsprofilen zu einer wirksamen Methode zur Identifizierung von Genen entwickelt, die bei verschiedenen Krankheiten unterschiedlich exprimiert werden. CIBERSORT ist ein Analysewerkzeug, das Microarray-Daten oder RNA-Sequenzierungsdaten verwendet, um die Expression von Immunzellen in einer Probe zu bewerten und verschiedene Immunzell-Verh\u00e4ltnisse zu ermitteln. Obwohl mehrere bioinformatische Analysen zu differenziell exprimierten Genen bei PDAC durchgef\u00fchrt wurden, fehlt es an weiterer eingehender Forschung zu Immunmechanismen und therapeutischen Zielvorhersagen, insbesondere im Hinblick auf das therapeutische Potenzial von Kr\u00e4utermedizin. Die traditionelle chinesische Medizin hat ein systematisches Verst\u00e4ndnis f\u00fcr h\u00e4ufige Krankheiten wie Gelbsucht und Aszites in Verbindung mit PDAC entwickelt. Gleichzeitig kann die traditionelle chinesische Medizin aufgrund ihres nat\u00fcrlichen Vorteils, dass sie auf mehrere Ziele abzielt, wirksam in komplexe Immunmikroumgebungen eingreifen, was eine weitere Erforschung wert ist. Daher wurde in dieser Studie die Gene Expression Omnibus (GEO)-Datenbank genutzt, um gepaarte Gewebeproben von PDAC-Patienten f\u00fcr eine Korrelationsanalyse auszuw\u00e4hlen. Der Krankheitsmechanismus wurde auf genetischer Ebene erforscht, \u00dcberlebensunterschiede und immunbezogene Analysen wurden durchgef\u00fchrt. Der CIBERSORT-Entfaltungsalgorithmus wurde verwendet, um das Muster der Immunzellinfiltration in PDAC-Gewebe darzustellen. Schlie\u00dflich wurden potenziell wirksame traditionelle chinesische Arzneimittel umfassend vorhergesagt und untersucht, was eine Grundlage f\u00fcr die Auswahl und Entwicklung klinischer Arzneimittel darstellt.<\/p>\n<p><img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" class=\"alignnone size-full wp-image-7887\" src=\"https:\/\/longchangextracts.com\/wp-content\/uploads\/2024\/08\/1-334.png\" alt=\"\" width=\"905\" height=\"830\" srcset=\"https:\/\/longchangextracts.com\/wp-content\/uploads\/2024\/08\/1-334.png 905w, https:\/\/longchangextracts.com\/wp-content\/uploads\/2024\/08\/1-334-768x704.png 768w, https:\/\/longchangextracts.com\/wp-content\/uploads\/2024\/08\/1-334-785x720.png 785w\" sizes=\"(max-width: 905px) 100vw, 905px\" \/><img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" class=\"alignnone size-full wp-image-7888\" src=\"https:\/\/longchangextracts.com\/wp-content\/uploads\/2024\/08\/2-280.png\" alt=\"\" width=\"904\" height=\"876\" 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Da die Mikroumgebung von Bauchspeicheldr\u00fcsenkrebs jedoch in der Regel eine immunsuppressive Zellproliferation, eine Inaktivierung der Immunzellen und eine geringe Mutationslast des Tumors aufweist, sind die meisten Ergebnisse der Immuntherapie nicht zufriedenstellend. Mit der Entwicklung der Hochdurchsatztechnologie verwendeten Lv et al. mehrere Datens\u00e4tze, um die differenziellen Kerngene von Bauchspeicheldr\u00fcsenkrebs zu ermitteln, Xiao et al. verwendeten differenzielle \"Entz\u00fcndungskrebs\"-Gene, um die traditionelle chinesische Medizin zu ermitteln, usw., die alle das Verst\u00e4ndnis des molekularen Mechanismus von Bauchspeicheldr\u00fcsenkrebs vertieft haben. Die Arbeiten zu den immunologischen Mechanismen dieser Krankheit sind jedoch unzureichend, was der Verbesserung der langfristigen \u00dcberlebensprognose der Patienten nicht f\u00f6rderlich ist. Daher ist diese Studie die erste, die die relevanten Mechanismen der Immuninfiltration und potenziell wirksame traditionelle chinesische Medizin auf der Grundlage von Differenzialgenen weiter erforscht, mit dem Ziel, die Mechanismen zu verbessern und die Arzneimittelentwicklung zu f\u00f6rdern. In dieser Studie wurden zun\u00e4chst geeignete Genchips in der GEO-Datenbank gescreent und die Genexpressionsprofile von Pankreastumor- und Normalgewebeproben desselben Patienten verglichen, wobei 2653 unterschiedlich exprimierte Gene ermittelt wurden. Die wichtigsten unterschiedlich exprimierten Gene wurden durch PPI identifiziert, darunter Gene, die mit extrazellul\u00e4rem Matrixgewebe und Kollagenfasern zusammenh\u00e4ngen (COL1A2, COL1A1, COL3A1, COL5A1, COL5A2), ADAM-Metallopeptidase (ADAMTS2), Basalmembran-Polysaccharid (LUM), Integrin-Untereinheit Alpha 2 (ITGA2), Fibronektin (FN1) und Matrix-Metalloproteinase (MMP2). Die oben genannten, unterschiedlich exprimierten Gene sind nachweislich in Tumorgeweben hochreguliert, stehen mit dem Kollagenstoffwechsel in Zusammenhang und geh\u00f6ren haupts\u00e4chlich zu den COL1-, COL3- und COL5-Familien. Unter ihnen wurde die Expression von COL1A2 durch qRT-PCR als die h\u00f6chste im Gewebe best\u00e4tigt, was auf die hohe Zuverl\u00e4ssigkeit dieses Ergebnisses hinweist. Im Gegensatz zu anderen soliden Tumoren ist die Mikroumgebung des PDAC-Tumors eine dichte Matrixumgebung, die Pankreas-Stellatzellen, krebsbedingte Fibroblasten, Immunzellen und eine \u00fcberm\u00e4\u00dfige Fibrose der extrazellul\u00e4ren Matrix enth\u00e4lt. Die dichte Fibrosereaktion in der Matrix und Ver\u00e4nderungen in der Immunumgebung des Tumors werden als Hauptgr\u00fcnde f\u00fcr das derzeitige Scheitern der PDAC-Behandlung angesehen. Eine weitere \u00dcberlebensanalyse ergab, dass diese differenziell exprimierten Kerngene signifikant mit dem RFS bei PDAC-Patienten korrelieren und positiv mit dem Grad der Infiltration verschiedener Tumorzellen korrelieren, was darauf hindeutet, dass diese Gene die klinische Prognose von PDAC-Patienten durch Ver\u00e4nderung der immunen Mikroumgebung des Tumors beeinflussen k\u00f6nnen. Die Frage, wie man diesen Punkt nutzen kann, um die klinischen Ergebnisse zu ver\u00e4ndern, ist zu einem der m\u00f6glichen Durchbr\u00fcche geworden.<br \/>\nWeitere GO- und KEGG-Anreicherungsanalysen der differentiell exprimierten Gene deuten darauf hin, dass ihre biologischen Prozesse mit neutrophiler Degranulation, Migration, Chemokinen, T-Helferzelldifferenzierung, humoraler Immunantwort und anderen Prozessen zusammenh\u00e4ngen. Die PDAC-Mikroumgebung ist im Wesentlichen entz\u00fcndlich, und die Tatsache, dass Chemokine und andere Faktoren die entz\u00fcndliche Mikroumgebung von Tumoren f\u00f6rdern, ist ebenfalls erwiesen. Neben Zytokinen und Chemokinen ist die Aktivierung von neutrophilen Granulozyten oft das erste molekulare Ereignis, gefolgt von der Migration in Richtung Tumorgewebe. Es ist klar, dass PDAC-Krebszellen polymorphkernige Neutrophile in die N\u00e4he des Tumors rekrutieren k\u00f6nnen, aber die meisten von ihnen k\u00f6nnen keine Antitumorreaktion hervorrufen. J\u00fcngste In-vitro-Experimente haben gezeigt, dass Bauchspeicheldr\u00fcsenkrebszellen die Bildung von extrazellul\u00e4ren Fallen f\u00fcr Neutrophile induzieren und dadurch das Auftreten von Mikrometastasen in der Leber f\u00f6rdern. Gleichzeitig bestimmt die lokale Hypoxie, die durch die hohe Fibrose verursacht wird, die Immunumgebung, und die kontinuierliche Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies f\u00fchrt zu lokaler Hypoxie, wodurch die Infiltration von Neutrophilen gef\u00f6rdert wird. Daher spielen Neutrophile eine entscheidende Rolle in der Mikroumgebung von Bauchspeicheldr\u00fcsenkrebs. Dar\u00fcber hinaus deuten die Ergebnisse dieser Studie darauf hin, dass die unterschiedlich exprimierten Gene direkt an der T-Zell-Differenzierung und der humoralen Immunregulation beteiligt sind.<\/p>\n<p>Um die Rolle der Immuninfiltration in der Pathogenese des PDAC weiter zu untersuchen, wurden in dieser Studie die gesamten Tumorproben mit der CIBERSORT-Dekonvolutionsmethode analysiert. Im Vergleich zu normalem Pankreasgewebe waren M2-Makrophagen und CD4+T-Ged\u00e4chtniszellen im Tumorgewebe signifikant erh\u00f6ht, w\u00e4hrend CD8+T-Zellen signifikant verringert waren. Derselbe Trend wurde in gepaarten Proben beobachtet. M2-Makrophagen produzieren entz\u00fcndungshemmende Signale, die das Fortschreiten des Tumors f\u00f6rdern, was nachweislich einer der Indikatoren f\u00fcr eine schlechte Prognose bei Bauchspeicheldr\u00fcsenkrebs ist. Eine Studie aus dem Jahr 2013, in der der Grad der Immunzellinfiltration bei PDAC-Patienten mittels IHC untersucht wurde, zeigte, dass ein h\u00f6herer Anteil an tumorinfiltrierenden M2-Makrophagen, Tregs und CD4+T signifikant mit einem k\u00fcrzeren \u00dcberleben verbunden war. Im PDAC-Mausmodell konnte gezeigt werden, dass tumorassoziierte Makrophagen durch die Freisetzung von Zytokinen, Proteasen und Wachstumsfaktoren die Immunsuppression und Angiogenese vermitteln und die Tumorprogression f\u00f6rdern. Dar\u00fcber hinaus hat sich gezeigt, dass die Hemmung von CCR2 die Wirksamkeit der Chemotherapie erh\u00f6ht, die Metastasierung hemmt, die Wirksamkeit der Strahlentherapie verbessert und die T-Zell-Immuninfiltration erh\u00f6ht, indem die Rekrutierung von Monozyten in die Tumormikroumgebung blockiert wird. Daher ist es sehr wahrscheinlich, dass Makrophagen zu potenziellen Zielen f\u00fcr neue therapeutische Strategien gegen das humane PDAC werden. Bisher ging man davon aus, dass die immunsuppressive Mikroumgebung von PDAC, die aus Fibroblasten und Fibroblasten besteht, die Infiltration von T-Zellen einschr\u00e4nken w\u00fcrde. Neuere Forschungen haben jedoch die spezifische r\u00e4umliche Verteilung von T-Zellen aufgedeckt, da die Korrelations-Heatmap zeigt, dass es eine signifikante negative Korrelation zwischen den CD4+T-Zellen im Ruhezustand und den CD8+T-Zellen im Bauchspeicheldr\u00fcsenkrebsgewebe gibt (r=-0,64), was sich als einer der Indikatoren f\u00fcr eine schlechte Prognose, insbesondere bei PDAC, erwiesen hat. Die Infiltration von CD8+T-Zellen im Tumorgewebe steht in engem Zusammenhang mit den Tumorzellen und der \u00dcberlebensrate der Patienten. In j\u00fcngster Zeit haben Wissenschaftler hervorgehoben, dass eine erfolgreiche Immunit\u00e4t bei Langzeit\u00fcberlebenden eine hohe Anzahl von CD8+T-Zellen im Tumor voraussetzt. Das Verst\u00e4ndnis der treibenden Faktoren von CD8+T-Zellen und des Infiltrationsmechanismus von CD8+T-Zellen ist entscheidend f\u00fcr die Weiterentwicklung von PDAC-Behandlungspl\u00e4nen. Derzeit fehlt es an einer gro\u00df angelegten Validierung der Assoziation zwischen immuninfiltrierenden PDAC-Zellen, und diese Vorhersage hat eine gewisse Referenzbedeutung.<br \/>\nIn der traditionellen chinesischen Medizin wird das PDAC in die Kategorien \"Milzstauung\", \"gezieltes Qi\", \"Stauung\", \"Qi-Stagnation\" und \"Fu Liang\" eingeordnet. Die Ergebnisse von Literaturrecherchen zu Fallserien und Meta-Analysen deuten darauf hin, dass die kombinierte Behandlung von PDAC mit traditioneller chinesischer Medizin die Sterblichkeit der Patienten wirksam verringern und die Langzeitprognose verbessern kann. Die j\u00fcngste Grundlagenforschung hat gezeigt, dass der Mechanismus der traditionellen chinesischen Medizin bei der Behandlung von PDAC haupts\u00e4chlich in der Verbesserung der Mikroumgebung des Tumors besteht, was indirekt die medizinischen Ergebnisse verbessert. Daher ist die Erforschung der immunologischen Mikroumgebung des Tumors entscheidend f\u00fcr die Suche nach wirksamen traditionellen chinesischen Arzneimitteln. Gegenw\u00e4rtig wird in der traditionellen chinesischen Medizin die Pathogenese des Adenokarzinoms meist als \"Mangel an Ursprung, aber \u00dcberschuss an Essenz\" angesehen, wobei der Schwerpunkt auf der Ansammlung von feuchter Hitze und Toxinen liegt. In dieser Studie wird jedoch vorausgesagt, dass die Wirksamkeit der traditionellen chinesischen Medizin vor allem in die Kategorie der hitzel\u00f6senden Mittel (Scutellaria baicalensis, Sagittaria angustifolia, Pfingstrosenrinde, Purpurgras usw.) f\u00e4llt, gefolgt von St\u00e4rkungsmitteln (Ginseng, Eucommia ulmoides, Zitronengras, Schildkr\u00f6tenpanzer, Eselshautleim usw.), was mit der Pathogenese der traditionellen chinesischen Medizin \u00fcbereinstimmt. Unter dem Gesichtspunkt der Lokalisierung der Krankheit, verglichen mit den Beschreibungen der anatomischen Lage und der physiologischen Funktion in den B\u00fcchern der alten chinesischen Medizin, bef\u00fcrworten die meisten Gelehrten die Zuordnung der Bauchspeicheldr\u00fcse zur Milz unter den f\u00fcnf Organen. Diese Studie zeigt jedoch, dass die \u00fcberwiegende Mehrheit der wirksamen Vorhersagen der traditionellen chinesischen Medizin zum Lebermeridian geh\u00f6ren, gefolgt von den Lungen- und Nierenmeridianen, was darauf hindeutet, dass vielleicht die Behandlung von feuchter Hitze aus der Lebertheorie in Kombination mit der Unterst\u00fctzung von Milzmangel die Behandlungseffizienz weiter verbessern kann. Nach Recherchen wurde festgestellt, dass es zu dieser Theorie verstreute Erfahrungen und \u00dcbersichtsberichte gibt, die es wert sind, weiter untersucht zu werden, um ein systematisches Verst\u00e4ndnis zu entwickeln. Dar\u00fcber hinaus wurde in dieser Studie die umgekehrte Vorhersage verwendet, um mehrere traditionelle chinesische Arzneimittel zu erhalten. Unter den chinesischen Arzneimitteln mit hoher Korrelation wurde festgestellt, dass Ginsenoside die Angiogenese und die N\u00e4hrstoffversorgung von Tumorzellen reduzieren k\u00f6nnen, indem sie die Expression von MMP2 und anderen Faktoren herunterregulieren; Curcumin hemmt die Selbsterneuerung von PDAC-Stammzellen durch die Aktivit\u00e4t des Wnt\/\u03b2-Catenin-Signalwegs und kann die lokale Mikrozirkulation im PDAC-Tumormodellgewebe der subkutanen Transplantation verbessern, die Blut- und Sauerstoffversorgung in der Tumormikroumgebung erh\u00f6hen und die hypoxische Stressreaktion von Tumorzellen und Stromazellen hemmen; Die oben genannte Literatur unterst\u00fctzt einige der vorhergesagten Ergebnisse dieser Studie, aber es gibt immer noch einen Mangel an Forschung \u00fcber die Immunmechanismen im Zusammenhang mit der traditionellen chinesischen Medizin Behandlung von PDAC.<br \/>\nIn dieser Studie wurden beim Screening von Genchips individuelle Unterschiede bei der Analyse von Immunmechanismen ber\u00fccksichtigt und experimentelle PDAC-Daten mithilfe der Analyse gepaarter Proben rigoros \u00fcberpr\u00fcft. Gleichzeitig, wenn man bedenkt, dass diese Studie im Wesentlichen ein sekund\u00e4res Mining von fr\u00fcheren einzelnen GSE-Daten ist, wurden verschiedene Ebenen verwendet, um die Expression der wichtigsten differenziell exprimierten Gene zu \u00fcberpr\u00fcfen, wodurch das Risiko reduziert wird. Diese Studie hat jedoch noch folgende M\u00e4ngel: (1) Aufgrund der geringen Stichprobengr\u00f6\u00dfe weist die Datenanalyse eine gewisse Verzerrung auf, und in einer sp\u00e4teren Phase werden weitere Datens\u00e4tze, die die Anforderungen erf\u00fcllen, f\u00fcr die Analyse einbezogen; (2) Die Analyse des CIBERSORT-Dekonvolution-Algorithmus basiert auf begrenzten genetischen Daten, die von zellul\u00e4ren heterotypischen Interaktionen, krankheitsausl\u00f6senden Faktoren und der Plastizit\u00e4t von Krankheitsph\u00e4notypen abweichen k\u00f6nnen. Klinische und Grundlagenstudien k\u00f6nnen den individuellen Immunstatus umfassender und objektiver widerspiegeln. Zusammenfassend l\u00e4sst sich sagen, dass diese Studie die erste ist, die bioinformatische Techniken in Kombination mit dem CIBERSORT-Entfaltungsalgorithmus einsetzt, um den Mechanismus der Immuninfiltration von PDAC zu erforschen und potenziell wirksame traditionelle chinesische Arzneimittel vorherzusagen, was f\u00fcr die k\u00fcnftige Forschung auf diesem Gebiet von gro\u00dfem Wert ist.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Predicting Targeted Traditional Chinese Medicine by Differential Genes and Immune Invasion Mechanism of pancreatic cancer Based on Bioinformatics Screening The global burden of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) has more than doubled in the past 25 years, and it is expected to become the second leading cause of cancer-related deaths by 2030. 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