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<\/p>\nStudie \u00fcber die hemmende Wirkung von Lotusblatt-Alkaloid auf den Akt\/mTOR\/4EBP1-Glykolyse-Signalweg und seine antiproliferative Wirkung auf Cholangiokarzinomzellen
\nDas Cholangiokarzinom (CCA) wird je nach anatomischer Lage in das extrahepatische Cholangiokarzinom (extrahepatisches Cholangiokarzinom) und das intrahepatische Cholangiokarzinom (ICC) unterteilt. Obwohl das intrahepatische Cholangiokarzinom nur 10% bis 20% der prim\u00e4ren Leberkarzinome ausmacht, ist es in den fr\u00fchen Stadien sehr heimt\u00fcckisch, hat eine hohe postoperative Rezidivrate und eine schlechte Prognose. In den letzten Jahrzehnten sind die Inzidenzrate und die Sterblichkeit von ICC in Asien und sogar weltweit stetig gestiegen. Die Erstlinien-Chemotherapie f\u00fcr fortgeschrittene ICC ist anf\u00e4llig f\u00fcr Arzneimittelresistenz und unerw\u00fcnschte Arzneimittelwirkungen nach Langzeitanwendung, so dass es notwendig ist, sichere und wirksame therapeutische Mittel zu erforschen.
\nDas Screening nat\u00fcrlicher medizinischer Wirkstoffe mit Anti-Tumor-Wirkung aus Pflanzen und Tieren ist seit jeher ein Forschungsschwerpunkt sowohl im Inland als auch international. Nuciferin (NUF) wird aus den getrockneten Bl\u00e4ttern von Nelumbo nucifera Gaertn, einer Pflanze aus der Familie der Nymphaeaceae, gewonnen. Es hat eine gewisse antitumorale Aktivit\u00e4t, aber \u00fcber seine Wirkung auf ICC-Zellen wird selten berichtet. In dieser Studie wurden die Auswirkungen des Lotusblatt-Alkaloids auf die Proliferation und den Glykolyseprozess von HuCCT1-Zellen untersucht und sein Wirkmechanismus vorl\u00e4ufig erforscht, was eine theoretische Grundlage f\u00fcr die Entwicklung sicherer und wirksamer therapeutischer Mittel gegen ICC darstellt.<\/p>\n
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Die moderne pharmakologische Forschung zeigt, dass die aktive Komponente des Lotusblatt-Alkaloids, das aus dem Lotusblatt extrahiert wird, eine gewisse wachstumshemmende Wirkung auf viele Tumorzellen hat, wie z. B. Leber-, Lungen- und Brustkrebs, und ihre Empfindlichkeit gegen\u00fcber Chemotherapeutika verbessern kann. In dieser Studie wurde festgestellt, dass eine bestimmte Konzentration von Lotosblattalkaloid die Proliferation von HuCCT1-Zellen in vitro deutlich hemmen kann und positiv mit der Verringerung des Glukoseverbrauchs und der Laktatproduktion korreliert ist. Kohlenhydrate sind wichtige Energiequellen f\u00fcr zellul\u00e4re Lebensvorg\u00e4nge, und der Warburg-Effekt deutet darauf hin, dass Krebszellen selbst unter normalen Sauerstoffbedingungen Energie vorzugsweise \u00fcber die Glykolyse und nicht \u00fcber aerobe Stoffwechselwege bereitstellen. Ein hohes Ma\u00df an Glykolyse kann schnelle Energie f\u00fcr das Wachstum von Krebszellen liefern, und ihre Produkte wie Brenztraubens\u00e4ure und Milchs\u00e4ure liefern auch Rohstoffe f\u00fcr die Synthese von Krebszellstoffen und f\u00f6rdern die Metastasierung und Invasion von Krebszellen. Daher wird spekuliert, dass die Hemmung der HuCCT1-Zellproliferation durch Lotosblattalkaloide mit ihrer Hemmung des zellul\u00e4ren Glykolyse-Stoffwechsels zusammenh\u00e4ngt.
\nEine pharmakologische Netzwerkanalyse ergab eine hohe Korrelation zwischen Matrin und HIF-1 \u03b1 sowie Zielen wie TNF, INS, EGFR usw. HIF-1 \u03b1 ist an zahlreichen Prozessen wie Glukosestoffwechsel, Zellproliferation, Invasion und Metastasierung sowie Entz\u00fcndungsreaktion in Tumorzellen beteiligt. Es kann die Aktivit\u00e4t von Glukosetransportern (GLUT) und verschiedenen glykolytischen Enzymen wie HK2, PKM2 und Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase 1 (PDK1) aktivieren und ist direkt am Glykolyseprozess beteiligt, was die Tumorprogression erheblich f\u00f6rdert. Hexokinase (HK) und Pyruvatkinase (PK) sind zwei Schl\u00fcsselkinasen im Prozess der Glykolyse und regulieren die Anfangs- bzw. Endphase des Prozesses. In dieser Studie wurde festgestellt, dass die mRNA-Spiegel und die Proteinexpression von HIF-1 \u03b1 und den glykolytischen Schl\u00fcsselenzymen HK2 und PKM2 in den Zellen mit der Erh\u00f6hung der Lotosblattalkaloidkonzentration allm\u00e4hlich abnahmen. Daher wird spekuliert, dass Lotusblattalkaloid den Glykolyseprozess von HuCCT1-Zellen beeinflussen kann, indem es die Aktivit\u00e4t von HIF-1 \u03b1 reduziert.
\nHIF-1 ist eine Art Transkriptionsfaktor, auf den Zellen in sauerstoffarmen oder hypoxischen Umgebungen reagieren und der aus zwei Untereinheiten besteht: HIF-1 \u03b1 und HIF-1 \u03b2. Der Prolin-Rest von HIF-1 \u03b1 ist unter normoxischen Bedingungen anf\u00e4llig f\u00fcr Hydroxylierung und bindet an sein Abstimmungsmolek\u00fcl (von Hippel Lindau, pVHL), das dann durch Ubiquitinierung abgebaut wird. In einer sauerstoffarmen Umgebung nimmt die Aktivit\u00e4t der Prolylhydroxylase-Dom\u00e4ne enthaltenden Proteine (PHD) ab, was zu einer erheblichen Anh\u00e4ufung von HIF-1 \u03b1 f\u00fchrt, das dann in den Zellkern wandert, um ein Dimer mit HIF-1 \u03b2 zu bilden. Das Dimer bindet dann an das Hypoxic Response Element (HRE), um die Transkription von HIF-1 Zielgenen zu f\u00f6rdern. Dar\u00fcber hinaus kann HIF-1 \u03b1 auch auf sauerstoffunabh\u00e4ngige Weise aktiviert werden, z. B. kann die PI3K\/Akt\/mTOR-Signalkaskade die Transkription und Translation von HIF-1 \u03b1 hochregulieren, indem sie die Integrit\u00e4t des eukaryotischen Translationsinitiationsfaktors 4E (eIF4E)-Bindungsproteins 1 (4EBP1) st\u00f6rt. Einige Wissenschaftler bezeichnen den Aktivierungsmechanismus dieses sauerstoffunabh\u00e4ngigen HIF-1 \u03b1-Signals als \"Pseudo-Hypoxie\". In dieser Studie ergab die KEGG-Analyse, dass Matrin auf die potenziellen Signalwege von ICC einwirkt, wobei der PI3K\/Akt-Signalweg signifikant anstieg. Immunoblotting ergab, dass Matrin die Phosphorylierungsniveaus von mTOR- und 4EBP1-Proteinen in HuCCT1-Zellen verringern kann, und das gesamte p-AktTrr308-Protein zeigte eine abnehmende Tendenz, was darauf hindeutet, dass die Herabregulierung der HIF-1 \u03b1-Transkriptions- und Translationsniveaus durch Matrin mit der Hemmung des Akt\/mTOR\/4EBP1-Signalwegs zusammenh\u00e4ngen k\u00f6nnte.<\/p>\n
Mehrere Studien haben gezeigt, dass Lotusblattalkaloide nicht nur die Apoptose von Tumorzellen in vitro ausl\u00f6sen, die Invasion und Metastasierung hemmen und sie in verschiedenen Zyklen blockieren, sondern auch das Wachstum von ektopisch transplantierten Tumoren in Nacktm\u00e4usen verz\u00f6gern und signifikante Anti-Tumoreffekte aus\u00fcben k\u00f6nnen. Der Hauptmechanismus steht im Zusammenhang mit der Regulierung des Zellzyklus und der Apoptose-bezogenen Proteinexpression durch Lotusblattalkaloide, der direkten Ausrichtung auf spezifische Gene und der Hemmung von Signalwegen wie PI3K Akt, Wnt\/\u03b2-Catenin, SOX2 Akt, STAT3 und TLR4\/NF-\u03ba B. In dieser Studie wurde vorl\u00e4ufig festgestellt, dass Lotosblattalkaloide die Proliferation von intrahepatischen Cholangiokarzinomzellen hemmen, m\u00f6glicherweise durch Unterdr\u00fcckung des zellul\u00e4ren Glykolyseprozesses, der durch den Akt\/mTOR\/4EBP1-Signalweg reguliert wird. Die intrinsische logische Beziehung zwischen den beiden wird im n\u00e4chsten Forschungsschritt erforscht, um den Anti-ICC-Mechanismus der Lotusblattalkaloide aufzukl\u00e4ren und eine theoretische Grundlage f\u00fcr die tiefgreifende Entwicklung von Lotusblattressourcen und klinischen Anwendungen zu schaffen.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Study on the inhibitory effect of lotus leaf alkaloid on Akt\/mTOR\/4EBP1 glycolysis pathway and its anti proliferative effect on cholangiocarcinoma cells Cholangiocarcinoma (CCA) is divided into extrahepatic cholangiocarcinoma (extrahepatic cholangiocarcinoma) and intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC) based on anatomical location. Although ICC accounts for only 10% to 20% of primary liver cancer, it is highly insidious in […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n