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<\/p>\nErforschung des Wirkmechanismus von Sophocarpin bei der Behandlung von Prostatakrebs auf der Grundlage von In-vitro-Zellexperimenten und Netzwerk-Pharmakologie
\nProstatakrebs (PCa) ist weltweit einer der h\u00e4ufigsten b\u00f6sartigen Tumore im Harnsystem von M\u00e4nnern mittleren und h\u00f6heren Alters. Im Jahr 2020 gab es weltweit 10,06 Millionen neue Krebsf\u00e4lle bei M\u00e4nnern und 5,53 Millionen Todesf\u00e4lle, darunter 1,41 Millionen neue PCa-F\u00e4lle und 380000 Todesf\u00e4lle, was einem Verh\u00e4ltnis von Mortalit\u00e4t zu Inzidenz von 27% entspricht. In China gab es 120000 neue PCa-F\u00e4lle und 50000 Todesf\u00e4lle, mit einem Verh\u00e4ltnis von Mortalit\u00e4t zu Inzidenz von 41,7%. Nach den Forschungsdaten der American Cancer Society aus dem Jahr 2023 steht das PCa mit etwa 29% an erster Stelle der b\u00f6sartigen Tumore bei M\u00e4nnern. Zu den wichtigsten Behandlungsm\u00f6glichkeiten f\u00fcr PCa in der klinischen Praxis geh\u00f6ren derzeit die Androgendeprivationstherapie, die radikale Prostatektomie, die Strahlentherapie, die Chemotherapie und die molekulare zielgerichtete Therapie. Diese Behandlungsmethoden haben jedoch viele Nebenwirkungen und sind anf\u00e4llig f\u00fcr Arzneimittelresistenzen, was bei einigen Patienten zu einer schlechten Prognose und einem Wiederauftreten oder Fortschreiten der Erkrankung f\u00fchrt. Daher ist es von gro\u00dfer Bedeutung, nach sicheren und wirksamen neuen Medikamenten f\u00fcr die PCa-Behandlung zu suchen.
\nSophoridin (SRI) ist ein tetrazyklisches Chinolinalkaloid, das haupts\u00e4chlich aus Sophora alopecuroides L. isoliert wird. Die Forschung hat gezeigt, dass SRI zahlreiche pharmakologische Wirkungen hat, darunter entz\u00fcndungshemmende, antivirale und antitumorale Wirkungen. Im Jahr 2005 wurde die Injektion von Sophocarpinhydrochlorid von der staatlichen Lebensmittel- und Arzneimittelbeh\u00f6rde f\u00fcr die klinische Behandlung von b\u00f6sartigen trophoblastischen Tumoren zugelassen. Derzeit wird SRI zur Behandlung von Lebermetastasen bei gastrointestinalen Tumoren eingesetzt. Gleichzeitig haben zahlreiche Berichte best\u00e4tigt, dass SRI eine gute hemmende Wirkung auf Darmkrebs, Lungenkrebs, Bauchspeicheldr\u00fcsenkrebs und andere Tumore hat. Die Auswirkungen von SRI auf PCa und sein m\u00f6glicher Wirkmechanismus sind jedoch noch unklar.
\nDie Netzwerkpharmakologie ist eine aufstrebende Disziplin, die sich auf die klassische Pharmakologie, die Bioinformatik und die Theorien der Informatik st\u00fctzt und in der Arzneimittelentwicklung und der Erforschung der Wirkmechanismen von Medikamenten weit verbreitet ist. Dieser Artikel untersucht die Auswirkungen von SRI auf die Proliferation und Apoptose von DU-145-Zellen durch In-vitro-Zellexperimente und kombiniert Netzwerk-Pharmakologie und molekulare Docking-Techniken, um seinen m\u00f6glichen Wirkmechanismus zu erforschen, um eine theoretische Grundlage und Datenunterst\u00fctzung f\u00fcr die klinische Behandlung von PCa mit SRI zu liefern.<\/p>\n
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PCa ist der h\u00e4ufigste b\u00f6sartige Tumor bei M\u00e4nnern mittleren und h\u00f6heren Alters, der zu Arzneimittelresistenz und Metastasierung neigt, was zu einer schlechten Prognose und einer hohen R\u00fcckfallquote f\u00fchrt. Daher ist die Suche nach neuen Therapien f\u00fcr die Behandlung von PCa sehr dringend geworden. Die nat\u00fcrlichen chemischen Wirkstoffe der traditionellen chinesischen Medizin spielen eine wichtige Rolle bei der Vorbeugung und Behandlung von b\u00f6sartigen Tumoren. Bei SRI handelt es sich haupts\u00e4chlich um ein aktives Alkaloid, das aus der traditionellen chinesischen Medizin Sophora alopecuroides isoliert wurde und verschiedene pharmakologische Aktivit\u00e4ten aufweist, von denen die Antitumoraktivit\u00e4t besonders hervorzuheben ist. Im Jahr 2005 wurde Sophocarpinhydrochlorid-Injektion von der chinesischen Lebensmittel- und Arzneimittelbeh\u00f6rde als Krebsmedikament zugelassen. SRI hat in vivo und in vitro gute Antitumoreffekte bei Magen-, Leber-, Lungen-, Dickdarm- und Bauchspeicheldr\u00fcsenkrebs und anderen Tumoren gezeigt. SRI kann die Proliferation und Invasion verschiedener Tumorzellen hemmen und die Apoptose und Autophagie von Krebszellen f\u00f6rdern. Seine Funktion steht in Zusammenhang mit Signalwegen wie PI3K\/AKT, Wnt\/B-Catenin, MAPK\/ERK und dem Zellzyklus. Nach dem derzeitigen Stand der Forschung sind die Rolle und der genaue Mechanismus von SRI bei PCa noch nicht vollst\u00e4ndig gekl\u00e4rt. In dieser Studie wird der molekulare Mechanismus der SRI-Therapie bei PCa durch In-vitro-Zellexperimente, Netzwerkpharmakologie und molekulare Docking-Techniken untersucht, um eine sichere Forschungsgrundlage und theoretische Basis f\u00fcr die klinische Anwendung zu schaffen.
\nEine hohe Proliferationsrate ist ein wichtiges Merkmal f\u00fcr das unendliche Wachstum b\u00f6sartiger Tumorzellen, weshalb die Hemmung der Zellproliferation eine wirksame Strategie zur Behandlung von Krebs darstellt. In dieser Studie wurde festgestellt, dass mit der Erh\u00f6hung der SRI-Konzentration das Wachstum von DU-145-Zellen durch den Nachweis der Zelllebensf\u00e4higkeit und der Zellklonbildung signifikant gehemmt wurde, was darauf hinweist, dass SRI die F\u00e4higkeit hat, die Proliferation von DU-145-Zellen zu hemmen. Die Zellkernproteine Ki67 und PCNA sind Markerproteine f\u00fcr die Zellproliferation und werden h\u00e4ufig als pr\u00e4diktive und prognostische Marker f\u00fcr die Krebsdiagnose und -behandlung verwendet. In dieser Studie wurde die Expression von Ki67 in DU-145-Zellen durch Immunfluoreszenz und qPCR nachgewiesen, und es wurde festgestellt, dass SRI die Expression von Ki67 signifikant hemmen kann. qPCR und Western-Blot-Analyse zeigten, dass SRI die Expression von PCNA in DU-145-Zellen signifikant reduzieren kann, was ein weiterer Beweis daf\u00fcr ist, dass SRI die F\u00e4higkeit hat, die Proliferation von DU-145-Zellen zu hemmen.
\nApoptose ist die Hauptursache f\u00fcr das Absterben von Tumorzellen, weshalb die Vermeidung von Apoptose zu Resistenz bei der Tumorbehandlung f\u00fchren kann. Bcl-2 spielt als Apoptoseinhibitor eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Zellapoptose. Bax ist ein homologes Konjugat von Bcl-2 und ein pro-apoptotisches Protein. Das Verh\u00e4ltnis von Bcl-2 zu Bax ist ein wichtiger Indikator f\u00fcr die Messung der Wirkung der Zellapoptose. Caspase-3 und Caspase-7 sind die Ausf\u00fchrungsorgane der Zellapoptose. Wenn die Apoptose eintritt, werden Caspase-3 und Caspase-7 nacheinander von vorgeschalteten Caspase-Proteinen gespalten und aktiviert. Anschlie\u00dfend spalten die aktivierten Caspase-3 und Caspase-7 mehrere nachgeschaltete Substrate und l\u00f6sen so eine apoptotische Kaskadenreaktion aus. In dieser Studie wurde die Apoptose von DU-145-Zellen nach 48 Stunden SRI-Behandlung mittels Durchflusszytometrie-Experimenten nachgewiesen, und die Ergebnisse zeigten, dass SRI die Apoptose von DU-145-Zellen signifikant f\u00f6rdern konnte. Daher untersuchten wir die Expression von Apoptose-verwandten Faktoren weiter. Die qPCR-Ergebnisse zeigten, dass SRI die mRNA-Expression von Caspase-3 und Caspase-7 hochregulieren, die mRNA-Expression von Bcl-2 herabregulieren und die mRNA-Expression von Bax herabregulieren konnte, aber das Bcl-2\/Bax-Verh\u00e4ltnis war signifikant reduziert (P<0,05). Dar\u00fcber hinaus zeigten die Ergebnisse des Western Blot, dass SRI die Expression des Proteins Clean-Caspase-3 hochregulieren und die Expression des Proteins Bcl-2 herunterregulieren konnte. Obwohl es keinen signifikanten Unterschied in der Hochregulierung der Bax-Proteinexpression gab, war das Verh\u00e4ltnis der Proteinexpression von Bcl-2\/Bax signifikant reduziert (P<0,05). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass SRI die Expression von Apoptose-bezogenen Faktoren regulieren, Apoptose-Signalwege aktivieren und Apoptose in DU-145-Zellen induzieren kann.
\nUm den Mechanismus zu untersuchen, mit dem SRI die Proliferation und Apoptose von DU-145-Zellen beeinflusst, wurde es in dieser Studie durch netzwerkpharmakologische Forschungsmethoden analysiert. Wir sammelten insgesamt 127 SRI-Targets in den Datenbanken HERB, TCMSP, Pharm Mapper und Swiss Target Prediction und erhielten 60 gemeinsame Targets von SRI, die auf PCa wirken, durch das Online-Tool Venny 2.1.0. Durch eine PPI-Netzwerkanalyse identifizierten wir 16 Kernziele (Top-10-Grad-Werte), darunter ALB, TNF, IL6, CASP3, MAPK1, PPARG, MDM2, PGR, MAPK8, NR3C1, ABL1, MAPK14, PARP1, HDAC2, CDK2, GSK3B, usw. MAPK8, CASP3, MAPK1, MAPK14 und TNF-Kernziele sind im MAPK-Signalweg angereichert. Die GO-Anreicherungsanalyse ergab 158 Eintr\u00e4ge (P<0,01), was darauf hindeutet, dass SRI haupts\u00e4chlich therapeutische Wirkungen auf PCa aus\u00fcben kann, indem es die Genexpression, den Apoptoseprozess, die Proteinphosphorylierung und die Aktivit\u00e4t von Serin\/Threonin\/Tyrosinkinasen reguliert. Die Ergebnisse der Analyse der Anreicherung der KEGG-Signalwege zeigten 84 Signalwege, einschlie\u00dflich des Krebs-Signalwegs, der Proteoglykane bei Krebs, des MAPK-Signalwegs, der reaktiven Sauerstoffspezies bei der Chemokarzinogenese, des PI3K-AKT-Signalwegs, der Apoptose usw. (P<0,01). Der besorgniserregendste Aspekt ist die Rolle des MAPK-Signalwegs im Anti-PCa-Prozess der SRI. Die mitogenaktivierte Proteinkinase (MAPK) kann extrazellul\u00e4re Informationen an den Zellkern weiterleiten und spielt eine wichtige Rolle bei physiologischen und pathologischen Prozessen. Es gibt drei Arten von Mitgliedern der MAPK-Familie in S\u00e4ugetierzellen: die extrazellul\u00e4re signalregulierte Kinase (ERK), die c-JunN-terminale Proteinkinase\/stressaktivierte Proteinkinase (JNK\/SAPK) und die p38 mitogenaktivierte Proteinkinase (p38MAPK, auch als MAPK14 bekannt).
\nP38MAPK ist eine aktivierte Proteinkinase, die an zahlreichen biologischen Prozessen wie Zellproliferation, Differenzierung und Apoptose beteiligt ist. Ihre Aktivierung kann die Zellproliferation hemmen und die Apoptose f\u00f6rdern. Untersuchungen haben ergeben, dass die Aktivierung des p38-Signalwegs die Proliferationsaktivit\u00e4t von BGC-823-Magenkrebszellen verringern und sie in der G2\/M-Phase blockieren kann. Die Aktivierung von p38MAPK kann die Proliferation von SMMC-7721-Zellen hemmen und die intrazellul\u00e4re Caspase-Signalkaskade in Gang setzen, was letztlich die Apoptose ausl\u00f6st. Dar\u00fcber hinaus haben Studien gezeigt, dass Extrakte aus traditioneller chinesischer Medizin die p38MAPK aktivieren, Caspase-vermittelte apoptotische Kaskadenreaktionen ausl\u00f6sen und Apoptose in Lewis-Lungenkrebszellen sowie HSC-3- und SCC-9-Mundkrebszellen induzieren k\u00f6nnen. Die p38MAPK-Kinase spielt auch eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Entwicklung von PCa. Untersuchungen haben ergeben, dass die Aktivierung der p38MAPK-Kinase die Zellproliferation hemmen, die Apoptose f\u00f6rdern und die Tumorruhe bei der malignen Transformation des Prostataepithels oder des metastasierenden Prostatakrebses einleiten kann. In der Zwischenzeit haben andere Studien gezeigt, dass Inhaltsstoffe wie Docetaxel und Ursols\u00e4ure den Phosphorylierungsgrad von p38MAPK erh\u00f6hen, die Alterung von PCa-Zellen induzieren, die Proliferation verschiedener PCa-Zellen wie PC-3 und 22Rv1 hemmen und ihre Apoptose f\u00f6rdern k\u00f6nnen. Daher konzentriert sich diese Studie auf die Rolle der p38MAPK-Proteinkinase in SRI gegen PCa. Mithilfe der molekularen Docking-Technologie wurde die Bindung von SRI an das p38MAPK-Protein \u00fcberpr\u00fcft. Die Ergebnisse zeigten, dass SRI stabil an das p38MAPK-Protein binden kann, mit einer Bindungsenergie von -6,83 kcal\/mol. Die Nachweisergebnisse von p-p38MAPK und p38MAPK-Proteinexpressionsniveaus deuten darauf hin, dass SRI das p38MAPK-Protein aktivieren kann, und das Phosphorylierungsniveau des p38MAPK-Proteins wird hochreguliert, was darauf hindeutet, dass SRI Anti-PCA-Effekte durch die Aktivierung des p38MAPK-Proteins und die Induktion des Apoptosewegs aus\u00fcben kann.
\nZusammenfassend l\u00e4sst sich sagen, dass SRI die Proliferation von DU-145-Zellen hemmen und ihre Apoptose f\u00f6rdern kann, was m\u00f6glicherweise mit seiner Aktivierung von p38MAPK zusammenh\u00e4ngt. Diese Studie untersuchte jedoch nur die Wirkung von SRI auf DU-145-Zellen in vitro. Der n\u00e4chste Schritt wird die Durchf\u00fchrung von In-vivo-Tierversuchen sein, um den Mechanismus der Anti-PCA-Wirkung von SRI weiter zu untersuchen.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Exploring the mechanism of action of sophocarpine in the treatment of prostate cancer based on in vitro cell experiments and network pharmacology Prostate cancer (PCa) is one of the most common malignant tumors in the urinary system of middle-aged and elderly men worldwide. In 2020, there were 10.06 million new male cancer cases and 5.53 […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n