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\nDKD ist eine durch Diabetes verursachte mikrovaskul\u00e4re Erkrankung, die zu Glomerulosklerose, Verdickung der Basalmembran und Fibrose des Niereninterstitiums f\u00fchrt. Sie ist eine wichtige Ursache f\u00fcr Nierenerkrankungen im Endstadium. Die von Jahr zu Jahr steigende Inzidenzrate hat sich zu einer ernsten medizinischen Belastung entwickelt. Die Verwendung von Tiermodellen zur Untersuchung der Nierenerkrankung tr\u00e4gt zur Entwicklung neuer Medikamente bei, wodurch die Lebensqualit\u00e4t der Patienten verbessert und die soziale Belastung verringert wird. Die Kombination von HFD-Di\u00e4t und STZ-Injektion ist eine klassische Methode zur Modellierung von DKD, und nach erfolgreicher Modellierung sind die Symptome denen von DKD-Patienten \u00e4hnlich. Das Prinzip beruht haupts\u00e4chlich auf der Induktion von Insulinresistenz bei M\u00e4usen durch HFD-Di\u00e4t und der Induktion von Betazellnekrose in der Bauchspeicheldr\u00fcse und Nierensch\u00e4den durch STZ-Injektion. 24-Stunden-UTP, Cr und BUN werden \u00fcblicherweise zur Bewertung der glomerul\u00e4ren Filtrationsfunktion verwendet, und erh\u00f6hte Werte weisen auf eine Nierenfunktionsst\u00f6rung hin. In dieser Studie zeigten DKD-M\u00e4use schwere Nierensch\u00e4den, einschlie\u00dflich vergr\u00f6\u00dferter Glomeruli und entz\u00fcndlicher Infiltration des tubulointerstitiellen Nierengewebes, begleitet von Fibrose, was auf eine erfolgreiche Modellierung hindeutet. Nach der CRO-Behandlung verbesserten sich die oben genannten Symptome, wobei die hochdosierte CRO-Behandlung die signifikanteste Verbesserung bewirkte und der Grad der Verbesserung dem des positiven Medikaments MCC950 \u00e4hnlich war. Andere Studien haben gezeigt, dass eine CRO-Behandlung in einer Dosis von 25mg\/kg die Bleomycin-induzierte Lungenfibrose wirksam verbessern kann.
\nEMT ist die unmittelbare Ursache von Nierenfibrose und Proteinurie und spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von DKD. Studien haben gezeigt, dass CRO die EMT in der Leber hemmen kann, um die Leberfibrose zu verbessern. In dieser Studie wird daher weiter untersucht, ob CRO die renale EMT verbessern kann. In dieser Studie wurde die Expression von E-cad in den Nieren von DKD-M\u00e4usen herunterreguliert, w\u00e4hrend die Expression von VIM, \u03b1-SMA und TGF-\u03b2 1 hochreguliert war, was auf eine Verschlimmerung der EMT in den Nieren von DKD-M\u00e4usen hinweist. E-Cad ist der Hauptmarker der Epithelzellen, der eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Polarit\u00e4t der Epithelzellen und der interzellul\u00e4ren Adh\u00e4sion spielt. Interstitielle Zellen exprimieren haupts\u00e4chlich VIM, \u03b1-SMA und TGF-\u03b2 1, von denen TGF-\u03b2 1 eine starke pro-fibrotische Wirkung hat. Zahlreiche Studien haben best\u00e4tigt, dass TGF - \u03b2 1 im Nierengewebe von DKD stark exprimiert wird. W\u00e4hrend des EMT-Prozesses f\u00fchrt die Abnahme oder das Verschwinden von Epithelzelladh\u00e4sionsmolek\u00fclen und Zytoskelettkomponenten zu einer ph\u00e4notypischen Transformation von Epithelzellen, die Marker von Stromazellen erhalten. Unter verschiedenen Verletzungsstimuli durchlaufen differenzierte Epithelzellen eine ph\u00e4notypische Transformation und bilden eine gro\u00dfe Anzahl von Fibroblasten und Myofibroblasten, was die Entwicklung einer Nierenfibrose f\u00f6rdert. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass CRO die Expression von E-Cad hochregulieren und die Expression von VIM, \u03b1-SMA und TGF-\u03b2 1 herunterregulieren kann und eine gute hemmende Rolle bei der Entwicklung von Nieren-EM spielt. Dar\u00fcber hinaus hat sich gezeigt, dass CRO die EMT in Tumorzellen \u00fcber den MAPK\/ERK-Weg hemmt. MAPK\/ERK ist auch ein wichtiger Faktor, der bei der diabetischen Nierenerkrankung zur Nierenfibrose f\u00fchrt. In Zukunft kann die hemmende Wirkung von CRO auf die MAPK\/ERK-induzierte Nierenfibrose weiter erforscht werden, um neue Angriffspunkte f\u00fcr CRO zur Hemmung der EMT zu finden.
\nDie L\u00e4sionen der EMT sind dynamisch und reversibel, und Studien haben gezeigt, dass der NLRP3-Signalweg an der Regulierung des Ph\u00e4notypwechsels beteiligt ist. In dieser Studie wurde das NLRP3-Inflammasom in den Nieren von DKD-M\u00e4usen stark exprimiert, was die Entz\u00fcndungsreaktion in den Nieren von DKD-M\u00e4usen verschlimmerte. Das NLRP3-Inflammasom ist ein Multiproteinkomplex, der aus NLRP3, ASC und Caspase-1 besteht. Ein aktiviertes NLRP3-Inflammasom spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung von DKD. Wenn NLRP3 aktiviert wird, f\u00f6rdert es den Zusammenschluss von NLRP3-Inflammasom-Komponenten (NLRP3, ASC, Caspase-1) und aktiviert dadurch pro-Caspase-1 zur Bildung von aktiver gereinigter Caspase-1, die die Entz\u00fcndungsfaktoren IL-1 \u03b2 und IL-18 spaltet und reifen l\u00e4sst. Reifes-IL-1 \u03b2 kann die Synthese von TGF - \u03b2 1 stimulieren, das ein Schl\u00fcsselfaktor bei der Entwicklung von EMT ist. TGF - \u03b2 1 kann die Synthese verschiedener Proteinkomponenten in der extrazellul\u00e4ren Matrix f\u00f6rdern und ihren Abbau verhindern, wodurch der Prozess der Nieren-EMT versch\u00e4rft und die Bildung der Nierenfibrose beschleunigt wird. Dar\u00fcber hinaus haben Studien gezeigt, dass die Expression von \u03b1-SMA in NLRP3-Knockout-M\u00e4usen deutlich herabreguliert ist. Eine \u00dcberexpression von NLRP3 hemmt die Expression von E-Cad und f\u00f6rdert die Expression von \u03b1-SMA, w\u00e4hrend VIM nachweislich die Aktivierung von NLRP3 f\u00f6rdert. All dies deutet darauf hin, dass es einen wechselseitigen regulatorischen Effekt zwischen NLRP3 und EMT gibt, und die Hemmung von NLRP3 kann die renale EMT deutlich abschw\u00e4chen. In dieser Studie wurde festgestellt, dass die CRO-Intervention die Expression von NLRP3-Inflammasom-verwandten Faktoren wirksam hemmt und damit eine gute entz\u00fcndungshemmende Wirkung hat, w\u00e4hrend sie gleichzeitig die EMT hemmt. Die Aktivierung von NLRP3 erfordert die Beteiligung von zwei Signalen. Zun\u00e4chst wird der Transkriptionsfaktor NF-\u03ba B aktiviert und dringt in den Zellkern ein, wodurch die Expression von Genen wie NLRP3 und IL-1 \u03b2 (erstes Signal) gef\u00f6rdert wird; anschlie\u00dfend wird unter der Stimulation von Faktoren wie K+und ROS der Aufbau des NLRP3-Inflammasoms (zweites Signal) eingeleitet. Interessanterweise haben fr\u00fchere Studien die hemmende Wirkung von CRO auf NF - \u03ba B gezeigt. Ob CRO also NLRP3-induzierte EMT unterdr\u00fccken und DKD durch Hemmung von NF - \u03ba B (das erste Signal) verbessern kann, kann eine zuk\u00fcnftige Forschungsrichtung werden. CRO kann die NLRP3-Aktivierung hemmen und die Peritonitis verbessern, indem es die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies in den Mitochondrien reduziert. Die antioxidativen und mitochondrialen Reparaturfunktionen von CRO wurden bereits in verschiedenen Modellen beschrieben. Daher ist weitere Forschung erforderlich, um zu best\u00e4tigen, ob CRO die EMT des DKD-Modells verbessern kann, indem es die mitochondriale ROS-Produktion reduziert und dadurch die Aktivierung des zweiten Signals von NLRP3 blockiert und seine Aktivierung hemmt. Dar\u00fcber hinaus wurde in dieser Studie der NLRP3-Inhibitor MCC950 als Positivkontrolle ausgew\u00e4hlt und festgestellt, dass CRO eine \u00e4hnliche entz\u00fcndungshemmende Wirkung wie MCC950 hat. Zusammenfassend l\u00e4sst sich sagen, dass CRO letztlich DKD lindern kann, indem es den NLRP3-Signalweg hemmt und so die EMT unterdr\u00fcckt.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"