Wirkungen und Mechanismen von Quercetin auf den Blutdruck, die Darmmikrobiota und die ventrikuläre Remodellierung bei spontan hypertensiven Ratten
Gegenwärtig steigen die Inzidenz- und Sterblichkeitsraten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in China weiter an. Forschungsergebnissen zufolge wird die Zahl der Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in China derzeit auf 290 Millionen geschätzt, von denen 245 Millionen an Bluthochdruck leiden, der ebenfalls ein wichtiger Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist und eine große Belastung für Familien und das Land darstellt. Immer mehr Studien haben ergeben, dass Bluthochdruck mit einem Ungleichgewicht der intestinalen Mikrobiota zusammenhängt, aber der spezifische Mechanismus ist noch unklar und muss weiter erforscht werden. Aktuelle Forschungen haben gezeigt, dass der Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4) mit Bluthochdruck und ventrikulärem Remodeling in Verbindung steht. Der Hauptligand für TLR4 sind Lipopolysaccharide, und die Bindung von TLR4 an Liganden kann den Nuklearfaktor Kappa B (NF-κ B) aktivieren, was zur Freisetzung von Entzündungsfaktoren führt und entzündliche Schäden an Endothelzellen, vaskuläre Dysfunktion und Remodeling fördert, was wiederum zum ventrikulären Remodeling beiträgt. Und eine Dysbiose der Darmmikrobiota kann Immunreaktionen katalysieren. Quercetin ist eine Flavonoidverbindung, die in Blüten, Blättern und Früchten von Pflanzen weit verbreitet ist. Bestehende Studien haben gezeigt, dass Quercetin blutdrucksenkende, antioxidative und entzündungshemmende Wirkungen hat und die Immunfunktion reguliert. Derzeit gibt es nur wenige Untersuchungen über die Wirkung von Quercetin auf den Umbau der Herzkammern bei Hypertonie durch die Darmmikrobiota. In diesem Experiment sollen die Auswirkungen und Mechanismen von Quercetin auf den Blutdruck, die Darmmikrobiota und den ventrikulären Umbau bei spontan hypertensiven Ratten (SHR) untersucht werden.

In diesem Experiment wurden 8 Wistar-Kyoto-Ratten als Kontrollgruppe (WKY) und 24 SHR-Ratten nach dem Zufallsprinzip in eine Modellgruppe (SHR), eine Benazepril-Gruppe (Ben) und eine Quercetin-Gruppe (Que) aufgeteilt. Sie wurden oral verabreicht und der Blutdruck wurde gemessen. Nach 8 Wochen wurden die Konzentrationen von Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4) und NF-κ B p65 im Serum mittels ELISA und die Darmmikrobiota mittels 16S-V4-Sequenzierung nachgewiesen; Berechnung des kardialen Massenindex und des linksventrikulären Massenindex, Beobachtung der Myokardfibrose mit der Pikrinsäure-Fuchsin-Färbemethode und Berechnung der CVF; Western Blot und RT-PCR wurden verwendet, um die TLR4-Protein- und mRNA-Konzentrationen im Myokardgewebe zu bestimmen.

Bluthochdruck ist eine in China weit verbreitete und häufig auftretende Krankheit, die auf mehrere Faktoren wie Genetik und Umwelt zurückzuführen ist. Sie ist ein wichtiger Risikofaktor für kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Erkrankungen und kann wichtige Organe wie das Herz, das Gehirn und die Nieren schädigen, was zu multiplem Organversagen führt. Bluthochdruck und eine übermäßige Druckbelastung des Herzens sowie die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems können die Hypertrophie der Herzmuskelzellen und die interstitielle Fibrose stimulieren, was zu einer Hypertrophie und Dilatation der linken Herzkammer und einem ventrikulären Remodeling führt, was wiederum eine myokardiale Ischämie, Herzversagen usw. verursacht. Dies stellt eine schwere wirtschaftliche Belastung für die Familien und das Land dar. Der Krankheitsverlauf der SHR ähnelt dem der primären Hypertonie beim Menschen. Das ventrikuläre Remodeling umfasst Myokardhypertrophie und Myokardfibrose. Der linksventrikuläre Massenindex kann die Myokardhypertrophie widerspiegeln, während die CVF die Myokardfibrose widerspiegeln kann. Frühere Studien haben gezeigt, dass Quercetin wichtige physiologische Wirkungen wie Entzündungshemmung, Fangen freier Radikale und Gefäßerweiterung hat. In diesem Experiment wurde das SHR-Modell verwendet, um die Wirkungen und Mechanismen von Quercetin auf den Blutdruck, das ventrikuläre Remodeling und die Darmmikrobiota zu untersuchen.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass SHR im Vergleich zu WKY einen höheren Blutdruck, Herzmassenindex, linksventrikulären Massenindex und CVF aufwiesen, was auf ein ventrikuläres Remodeling hinweist. Nach der Behandlung mit Quercetin bei spontan hypertensiven Ratten sank der Blutdruck und der Herzmassenindex, der linksventrikuläre Massenindex und der CVF verbesserten sich, was darauf hindeutet, dass Quercetin den Blutdruck senken und das ventrikuläre Remodeling verbessern kann. Seine Wirkung ist jedoch schwächer als die des Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmers Benazepril. Die CVF-Werte der einzelnen Gruppen waren jedoch relativ gering. Nach der Intervention mit Quercetin wurde beobachtet, dass sich die CVF im Vergleich zu SHR verbesserte, aber der Unterschied war statistisch nicht signifikant. In Anbetracht der Tatsache, dass die Stichprobengröße relativ klein ist und mit der Dauer der medikamentösen Behandlung zusammenhängt, können weitere Untersuchungen durchgeführt werden, indem die Stichprobengröße erhöht oder die Dauer der medikamentösen Behandlung verlängert wird.

Derzeit ist durch Tiermodelle und klinische Studien bestätigt worden, dass die Darmmikrobiota und ihre Stoffwechselprodukte an der Entstehung und Entwicklung von Bluthochdruck beteiligt sind. Daher wird erwartet, dass Eingriffe in die Darmmikrobiota zur Behandlung von Bluthochdruck ein potenzielles therapeutisches Ziel für Bluthochdruck werden. Der spezifische Mechanismus muss jedoch weiter erforscht werden. Gegenwärtig hat die Forschung herausgefunden, dass die menschliche Darmmikrobiota hauptsächlich aus Firmicutes und Bacteroidetes besteht. Eine Dysbiose der Darmmikrobiota ist durch abnormale funktionelle und strukturelle Verhältnisse der Darmmikrobiota gekennzeichnet, die üblicherweise durch F/B gemessen werden. Frühere Studien haben gezeigt, dass spontan hypertensive Ratten, Angiotensin-II-induzierte hypertensive Ratten und hypertensive Patienten eine Dysbiose der Darmmikrobiota aufweisen, mit deutlich erhöhtem F/B und verringertem Reichtum und Vielfalt der Darmmikrobiota. Nach der Transplantation des Zökuminhalts von WKY in SHR kam es zu einem Rückgang des Blutdrucks, der jedoch statistisch nicht signifikant war; nach der Transplantation des Zökuminhalts von schlaganfallgefährdeten SHR in WKY stieg der Blutdruck der letzteren an und F/B nahm signifikant zu. Jüngste Studien haben gezeigt, dass nach der Transplantation von Fäkalien hypertensiver Patienten in sterile Mäuse deren Blutdruck anstieg, was darauf hindeutet, dass die Darmmikrobiota eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung von Bluthochdruck spielt. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass das F/B-Verhältnis von SHR höher war als das von WKY, und der Reichtum der Darmmikrobiota war mit statistischer Signifikanz deutlich reduziert. Die Vielfalt der Darmmikrobiota war ebenfalls reduziert, aber der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Es wird davon ausgegangen, dass die Stichprobengröße für weitere Untersuchungen vergrößert werden kann. Nach der Behandlung von Ratten mit spontanem Bluthochdruck mit Quercetin in dieser Studie verringerten sich die F/B-Werte der Ratten, und der Reichtum und die Vielfalt der Darmmikrobiota wurden verbessert, was mit der Wirkung von Benazepril vergleichbar war. Dies deutet darauf hin, dass Quercetin eine regulierende Wirkung auf die Darmmikrobiota hat, was zu einer weiteren Senkung des Blutdrucks und einer Verbesserung des Ventrikelumbaus durch Modulation der Darmmikrobiota führen kann.

TOLL-ähnliche Rezeptoren sind eine Familie von Rezeptoren, die auf Zellmembranen exprimiert werden und vom Immunsystem zur Erkennung von Mikroorganismen und zur Vermittlung der angeborenen und erworbenen Immunität eingesetzt werden. Bei Säugetieren werden TLRs im endoplasmatischen Retikulum synthetisiert und zu Zellen mit Plasma- oder endosomaler Membran transportiert. TLR wird in Kardiomyozyten stark exprimiert, wobei TLR4 mit primärer Hypertonie in Verbindung gebracht wird. Der wichtigste Ligand von TLR4 sind Lipopolysaccharide. Wenn TLR4 an seinen Liganden bindet, kann er NF - κ B aktivieren, was zu einer starken Freisetzung von Entzündungsfaktoren führt und die Entzündungsreaktion fördert. Endotoxine sind lipopolysaccharidhaltige Substanzen, die von gramnegativen (G -) Bakterien produziert werden. Ein Ungleichgewicht der Darmmikrobiota kann dazu führen, dass mehr Endotoxine in den Blutkreislauf gelangen, wodurch Entzündungsreaktionen des Immunsystems ausgelöst werden. Die Studie von Cani et al. zeigte, dass bei einer fettreichen Ernährung die Produktion von Lipopolysacchariden durch G-Bakterien im Darm ansteigt, was zu systemischen Entzündungen führt. Eine Studie hat ergeben, dass die Aktivierung von TLR4 zu erhöhtem Blutdruck, niedriggradigen Entzündungsreaktionen und vaskulärer Dysfunktion führen kann. Der TLR4/NF-κ B-Signalweg ist ein Schlüsselweg für Bluthochdruck und Gefäßentzündungen. Bei TLR4-defizienten Mäusen war der durch Angiotensin II induzierte Anstieg der reaktiven Sauerstoffspezies und der NADPH-Oxidase-Aktivität deutlich reduziert, hatte aber keine Auswirkungen auf den Blutdruck. Angiotensin II stimuliert TLR4 über Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptoren, wodurch entzündungsfördernde Zytokine und oxidativer Stress entstehen, die sich auf Blutgefäße, Nieren und das zentrale Nervensystem auswirken und Bluthochdruck fördern. Es gibt auch Studien, die zeigen, dass NF-κ B-Inhibitoren nicht nur die Aktivierung von NF-κ B hemmen, sondern auch die Expression von TLR4 und den AngII-Gehalt verringern. TLR4/NF-κ B-vermittelte Entzündungssignale und oxidativer Stress sind an der Entstehung und Entwicklung des linksventrikulären Remodelings beteiligt. Eisler et al. fanden heraus, dass herkömmliche Dosen von Ramipril bei hypertensiven Ratten nur den Blutdruck senken können und keine Auswirkungen auf die Expression von TLR4 im Myokard haben, während hohe Dosen nicht nur den Blutdruck senken, sondern auch die Expression von TLR4 im Myokard verringern, was darauf hindeutet, dass die Verringerung der TLR4-Expression möglicherweise nicht nur von der Senkung des Blutdrucks abhängt, sondern auch auf die direkte Wirkung des Arzneimittels auf diesen zurückzuführen ist. Studien haben gezeigt, dass Quercetin bei Mäusen mit fettreicher Ernährung, die an einer nichtalkoholischen Fettlebererkrankung leiden, die F/B-Werte verbessern, die Dysbiose lindern, die TLR4/NF-κ B-Expression in der Leber herunterregulieren und eine schützende Rolle in der Leber spielen kann. Quercetin kann den durch Lipopolysaccharide vermittelten TLR4/NF-κ B-Signalweg herunterregulieren, indem es die Expression von Toll-interagierenden Proteinen steigert. Die Ergebnisse dieser experimentellen Studie zeigten, dass Quercetin die Expression von TLR4 und NF-κ B p65 im SHR-Serum und die Expression von TLR4-Protein und mRNA im Herzmuskelgewebe herunterregulieren kann. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass Quercetin die Darmmikrobiota verbessern, die Produktion von Lipopolysaccharid verringern, die Expression von TLR4/NF - κ B p65 herunterregulieren und die Entzündungsreaktionen des Immunsystems lindern kann, wodurch sich die vaskuläre Dysfunktion und der Umbau verbessern und letztendlich der Blutdruck gesenkt und der ventrikuläre Umbau verbessert wird.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass dieses Experiment gezeigt hat, dass eine Intervention mit Quercetin bei SHR den Blutdruck senken und das ventrikuläre Remodeling verbessern kann, möglicherweise durch die Regulierung der Darmmikrobiota und die Herunterregulierung des TLR4/NF-κ B-Signalwegs. Dies bietet eine sichere experimentelle Grundlage für die klinische Anwendung von Quercetin.