Erforschung des Mechanismus von Weihrauch bei der Behandlung akuter Nierenschäden auf der Grundlage von Netzwerk-Pharmakologie und In-vitro-Zellexperimenten
Unter akuter Nierenschädigung (AKI) versteht man die plötzliche und kontinuierliche Verschlechterung der Nierenfunktion, die durch eine Vielzahl von Ursachen und Pathogenese verursacht wird. Sie ist eine der häufigsten kritischen Erkrankungen in der klinischen Praxis, mit einer hohen Inzidenz-, Rezidiv- und Mortalitätsrate. Statistiken zufolge gibt es jedes Jahr weltweit etwa 13 Millionen Krankheitsfälle, und aufgrund fehlender Behandlungsmedikamente und -strategien sterben jedes Jahr etwa 1,7 Millionen Patienten, davon 85% in Entwicklungsländern. Die Stabilisierung des Blutdrucks und die Erhöhung des effektiven zirkulierenden Blutvolumens sind für die Vorbeugung und Behandlung von AKI von entscheidender Bedeutung. Daher ist die Suche nach Medikamenten zur Vorbeugung und Behandlung von AKI von großer Bedeutung, um das Leben von Patienten mit dieser Krankheit zu retten. Die traditionelle chinesische Medizin zeichnet sich durch eine Vielzahl von Komponenten und Zielen aus und hat bei der Vorbeugung und Behandlung von AKI erhebliche Fortschritte erzielt.

Olibanum wird aus der Olivenbaumpflanze Boswellia carterii Birdw und der Gattung B Bhaw dajiana Birdw gewonnen. Das Harz sickert aus der Rinde. Von Natur aus warm, scharf und bitter im Geschmack, wirkt es "durchblutungsfördernd und schmerzlindernd, abschwellend und muskelaufbauend". Der Hauptbestandteil des Weihrauchs zur Förderung der Blutzirkulation und zur Linderung von Schmerzen sind die Weihrauchsäureverbindungen. Die moderne Forschung hat gezeigt, dass Weihrauch antibakterielle, krebshemmende, entzündungshemmende, antioxidative und andere Wirkungen hat. Aufgrund seiner funktionellen Eigenschaften ist weitere Forschung erforderlich, um den Mechanismus von Weihrauch bei AKI zu untersuchen.

In dieser Studie wurden die Wirkstoffe des Weihrauchs mit Hilfe der Netzwerk-Pharmakologie untersucht, ein Netzwerk von Krankheitszielen für Arzneimittelwirkstoffe erstellt und durch In-vitro-Zellexperimente verifiziert. Der Mechanismus von Weihrauch bei der Vorbeugung und Behandlung von AKI wurde aufgeklärt, was eine zuverlässige theoretische Grundlage für seine Entwicklung als Medikament gegen akute Nierenverletzungen darstellt.

Die westliche Medizin geht davon aus, dass das Auftreten von AKI eng mit Nierenischämie und Hypoxie zusammenhängt. Derzeit mangelt es in der klinischen Praxis noch an wirksamen Behandlungsmethoden und Interventionsmaßnahmen, die hauptsächlich auf einer symptomatischen Behandlung zur Verbesserung des Krankheitszustands des Patienten beruhen. Die traditionelle chinesische Medizin teilt die klinischen Merkmale der AKI in Kategorien wie "Longbi", "Guange", "Ödem" und "Ertränkungsgift" ein. Zu den Grundprinzipien der Behandlung gehören daher die Beseitigung von Hitze und Entgiftung, die Förderung der Blutzirkulation und die Beseitigung von Blutstauungen, die Entschlackung von Hitze und die Beseitigung von Wasser sowie die Förderung der Zirkulation der Organe und die Beseitigung von Trübungen. Weihrauch hat die Wirkung, das Muskelwachstum zu fördern, Blutungen zu stoppen, die Blutzirkulation zu aktivieren, Blutstau zu beseitigen, Schwellungen zu reduzieren und Schmerzen zu lindern. In der klinischen Praxis wird er häufig zur Behandlung von Blutstauungen oder Rheuma eingesetzt. Daher hat die Gabe von blutaktivierenden und stauungsbeseitigenden Arzneimitteln in den frühen und mittleren Stadien der akuten Nierenschädigung wichtige präventive und therapeutische Auswirkungen auf die Verbesserung der Nierenfunktion der Patienten, die Verringerung klinischer Symptome wie Hämaturie und die Verlangsamung des Fortschreitens der Krankheit.
In dieser Studie wurden die stoffliche Grundlage und der Wirkmechanismus der "Multi-Komponenten-Multi-Target-Multi-Pathway"-Behandlung von AKI durch Weihrauch mit Methoden der Netzwerkpharmakologie systematisch analysiert. Zahlreiche Experimente haben gezeigt, dass die Weihrauchsäure als der biologisch aktivste Bestandteil des Weihrauchs gilt. Am wichtigsten sind die entzündungshemmenden und tumorhemmenden Eigenschaften sowie viele andere pharmakologische Aktivitäten wie die Bekämpfung von Geschwüren, Immunregulierung, Lipidsenkung, Nierenschutz, antibakterielle Wirkungen usw. Die Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass AK-BA, α-BA und andere Wirkstoffe die wichtigsten Wirkstoffe zur Behandlung von AKI sind. In der Literatur wird berichtet, dass α-BA die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen (TNF-α und IL-1-β), die durch LPS in U937-Makrophagen stimuliert werden, hemmen kann, was seine entzündungshemmenden Eigenschaften in vitro bestätigt. Der bioaktive Bestandteil des Weihrauchs, die pentazyklischen Triterpenoide, blockiert die Biosynthese von Leukotrienen durch die 5-Lipoxygenase und übt seine entzündungshemmende Wirkung aus. Studien haben gezeigt, dass Weihrauchsäure bei Ratten mit Cyclophosphamid-induzierter Blasenentzündung durch antioxidative und entzündungshemmende Wirkungen eine schützende Wirkung auf die Harnwege ausübt.
Nach dem PPI-Netzwerk sind MAPK3, PPARG, PTGS2, HIF1 α und ESR1 die Hauptziele von Weihrauch bei der Behandlung von akuten Nierenschäden. MAPK3 gehört zur Familie der mitogenaktivierten Proteinkinasen (MAPK). Die Aktivierung der MAPK-Kaskade ist das Zentrum mehrerer Signalwege, die an physiologischen Prozessen wie Zellwachstum, Differenzierung und Apoptose beteiligt sind. PPARG gehört zur Superfamilie der nuklearen Transkriptionsfaktoren. Experimente haben gezeigt, dass Mäuse, denen PPARG fehlt, eine erhöhte Glykosurie und Albuminurie aufweisen. Mit zunehmendem Alter kommt es bei den Mäusen zu Niereninsuffizienz und einer weiteren Verschlimmerung des Typ-2-Diabetes. Berichten zufolge schützen PPARG-Agonisten die Nieren vor I/R-Verletzungen, indem sie die diffuse tubuläre Nekrose und die durch I/R-Verletzungen induzierte akute Entzündung hemmen und die Plasmaspiegel von Stickstoffmonoxid und die Infiltration von ED-1+-Zellen verringern. PPAR-Agonisten haben ein beträchtliches Potenzial bei der Behandlung von AKI gezeigt. PTGS2 ist ein Schlüsselenzym, das Arachidonsäure in den Entzündungsmediator Prostaglandin umwandelt und hauptsächlich auf der Kernmembran verteilt ist. Seine Expression wird durch Stimuli wie Entzündungsfaktoren und Tumorwachstumsfaktoren induziert. Untersuchungen haben gezeigt, dass der Extrakt aus Goldenem Knochenlotus die Expression von PTGS2/COX-2 mRNA dosisabhängig herunterreguliert und dadurch entzündungshemmende Wirkungen ausübt. HIF1 α ist der wichtigste regulatorische Faktor der adaptiven Reaktion auf Hypoxie, und im AKI-Modell, das durch Nierenischämie-Reperfusion ausgelöst wurde, ist die HIF1 α-Expression in den Nierentubuli deutlich erhöht.
Bei der GO-Anreicherungsanalyse werden hauptsächlich biologische Prozesse wie Reaktion auf Hypoxie, Apoptose, Entzündungsreaktion, molekulare Funktionen wie Mitochondrien und zelluläre Komponenten wie Endopeptidase-Aktivität berücksichtigt, was darauf hindeutet, dass die biologischen Pfade von Weihrauch bei der Behandlung von AKI reichhaltig und komplex sind. Die Analyse der Anreicherung der KEGG-Signalwege ergab, dass die Signalwege von Weihrauch bei der Behandlung von AKI mit dem Toll-Rezeptor-Signalweg, dem TNF-Signalweg und dem NF-κ-B-Signalweg zusammenhängen. Der Toll-like-Rezeptor (TLR) ist ein Membranproteinrezeptor, und TLR4 ist ein wichtiges Molekül, das die Entzündungsreaktion bei AKI verursacht. Er kann verschiedene Zytokine und Entzündungsmediatoren transkribieren und freisetzen und so eine Entzündungsreaktion des Immunsystems auslösen. Studien haben gezeigt, dass der Schweregrad der akuten Nierenverletzung eng mit den Serumspiegeln von TLR4 und NF-κ B zusammenhängt. Die Hemmung des TLR4-NF-κ B-Signalwegs kann den Schweregrad der akuten Nierenverletzung verringern. Der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) ist ein Zytokin mit einer breiten Palette biologischer Wirkungen. Im Allgemeinen bezieht sich TNF auf das von Makrophagen produzierte TNF-α. Nach seiner Aktivierung spielt er hauptsächlich eine wichtige Rolle bei der Förderung des Zellwachstums, der Differenzierung, der Apoptose und der Auslösung von Entzündungen. AKI aktiviert den TLR4-NF-κ-B-Signalweg, der die Freisetzung des proinflammatorischen Zytokins TNF-α auslöst. Daher kann eine verstärkte Kontrolle der TLR4-, NF-κ-B- und TNF-α-Spiegel die akute Nierenverletzung lindern und die Prognose der Patienten verbessern.
Die Bindungsenergien der Hauptwirkstoffe in Weihrauch an MAPK3 und PPARG wurden mit Hilfe der Molekulardocking-Methode bestimmt. Die Ergebnisse zeigten, dass AKBA und α-BA eine gute Bindungsfähigkeit an MAPK3 und PPARG haben.
Schließlich wurde in dieser Studie eine I/R-Verletzung der Nieren durch Zellkulturen simuliert, um den Wirkmechanismus von α-BA zu untersuchen. Die Forschungsergebnisse zeigen, dass α-BA keine toxische Wirkung auf HK-2-Zellen hat und dosisabhängig die Lebensfähigkeit der Zellen im I/R-Verletzungsmodell erhöht, was auf eine schützende Wirkung auf die Nieren hindeutet. Die Färbung mit Ho-echst 33258 zeigte, dass die I/R-Behandlung den Anteil der apoptotischen Zellen signifikant erhöht, während α-BA den Anteil der apoptotischen Zellen in einer konzentrationsabhängigen Weise signifikant reduziert. Alpha-BA kann die von HK-2-Zellen produzierten Entzündungsfaktoren, die durch I/R induziert werden, signifikant hemmen. In der Zwischenzeit zeigte die quantitative Echtzeit-Fluoreszenz-RT-PCR-Detektion, dass α-BA die Expression der wichtigsten MAPK3- und PPARG-Gene im AKI-Prozess herunterregulieren kann, was mit den von der Netzwerkpharmakologie vorhergesagten Ergebnissen übereinstimmt.
In dieser Studie wurde mit Hilfe der Netzwerkpharmakologie der traditionellen chinesischen Medizin nach Wirkstoffen und potenziellen Targets von Weihrauch sowie nach verwandten Targets von AKI gesucht. Es wurden insgesamt 72 Überschneidungen zwischen Wirkstoffen und Krankheitszielen gefunden. Für diese Targets wurden dann GO- und KEGG-Signalweg-Anreicherungsanalysen durchgeführt, um die Hauptwirkstoffe AKBA, α-BA usw. vorherzusagen. Die Behandlung von AKI wurde hauptsächlich durch die Regulierung von Targets wie MAPK3, PPARG, PTGS2, Toll-ähnlichen Rezeptoren, TNF und NF-κ B-Signalwegen erreicht, um Ischämie und Hypoxieverletzungen zu lindern und die Zellapoptose zu regulieren. In der Zwischenzeit haben In-vitro-Zellexperimente die Genauigkeit und Zuverlässigkeit der Vorhersage vorläufig bestätigt und eine Referenzgrundlage für die weitere Forschung und klinische Förderung der traditionellen chinesischen Medizin geschaffen. Sie hat jedoch noch gewisse Einschränkungen und muss durch Tierversuche weiter überprüft werden.