Erforschung des potenziellen Wirkmechanismus von Morus alba bei der Behandlung der peripheren Neuropathie bei Diabetes auf der Grundlage von Netzwerkpharmakologie und molekularem Docking
Die periphere Diabetes-Neuropathie (DPN) ist eine der häufigsten und am leichtesten zu vernachlässigenden Erkrankungen im Rahmen der chronischen Komplikationen des Diabetes. Es handelt sich um eine chronische, synchrone und progressive distale symmetrische Polyneuropathie, die durch chronische Hyperglykämie und Mikroangiopathie gekennzeichnet ist. Epidemiologische Erhebungen haben ergeben, dass etwa 26% der Jugendlichen und 46% der Erwachsenen mit Diabetes eine periphere Neuropathie haben werden, die in gewissem Maße das Risiko von Schmerzen, Fußgeschwüren und Amputationen erhöht; sie verschlimmert das Auftreten von Depressionen, verringert die Lebensqualität der Patienten und erhöht die wirtschaftliche Belastung der Gesellschaft. Die Pathogenese dieser Krankheit ist komplex und steht möglicherweise in engem Zusammenhang mit Faktoren wie der Aktivierung des Polyolwegs unter chronisch hohen Glukosebedingungen, der Akkumulation fortgeschrittener Glykationsendprodukte (AGEs), der Aktivierung der Proteinkinase C (PKC), der Aktivierung des Hexosamin-Biosynthesewegs, Überexpression von oxidativem Stress, Schädigung des Immunsystems, Aktivierung verwandter Faktoren und Signalwege bei Entzündungsreaktionen, Mangel an neurotrophen Faktoren, Gefäßschäden und Aktivierung der Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP), Aktivierung des MAPK-Signalwegs, Hemmung des Hedgehog (Hh)-Signalwegs und Hemmung des Wnt-Signalwegs. Gegenwärtig gibt es keine anerkannte Behandlungsmethode, um die periphere Neuropathie bei Diabetes zu verhindern oder rückgängig zu machen. Die westliche Medizin wählt meist Mecobalamin (Nervenreparatur), Vitamin B1, B6, B12 (Nervennährstoff) und andere therapeutische Medikamente für die Ursache der Krankheit auf der Grundlage der Verbesserung des Lebensstils und der Blutzuckerkontrolle, oder Epasta, Liponsäure und andere Medikamente für die Pathogenese, um das Auftreten und die Entwicklung der peripheren Diabetes-Neuropathie zu verhindern, aber die Wirkung ist nicht ideal. Die traditionelle chinesische Medizin hat eine lange Geschichte, ist umfangreich und tiefgründig und verfügt über reiche klinische Erfahrungen bei der Behandlung der peripheren Neuropathie bei Diabetes. Die Rolle der Maulbeerressourcen bei der Prävention und Behandlung von Typ-2-Diabetes und chronischen Komplikationen ist anerkannt. Die weiße Rinde des Maulbeerbaums, bei der der Kork entfernt wird und die Wurzelrinde erhalten bleibt, wurde erstmals im "Shennong Bencao Jing" beschrieben. Sie hat einen süßen Geschmack und einen kalten Charakter und wird hauptsächlich zur Behandlung von Verletzungen eingesetzt und kann Mangelzustände ergänzen. In der "Biographie berühmter Ärzte" heißt es, dass Maulbeerrinde Wasserdampf aus der Lunge entfernen, die Diurese fördern, Hitze lindern und Durst löschen kann; in der "Abhandlung über medizinische Eigenschaften" heißt es, dass sie Lungenasthma behandeln kann. Die weiße Rinde des Maulbeerbaums enthält viele Wirkstoffe, darunter vor allem Quercetin, Kaempferol, Sitosterol, Flavonoide usw. Pharmakologische Studien haben bestätigt, dass die weiße Maulbeerrinde und ihre Wirkstoffe hustenstillende, schleimlösende, antiasthmatische, harntreibende, entzündungshemmende, blutzuckersenkende, lipidsenkende, periphere schmerzlindernde, nervenreparierende, immunregulierende, antioxidative und andere Wirkungen haben und die periphere Neuropathie bei Diabetes behandeln können, indem sie die Expression von Nervenfaktoren beeinflussen und die Struktur und Funktion des Ischiasnervs schützen.

Die traditionelle chinesische Medizin eignet sich hervorragend für die Behandlung komplexer Krankheiten unter dem Gesichtspunkt der ganzheitlichen Betrachtung und der dialektischen Analyse. Aufgrund der komplexen Zusammensetzung und des unklaren Wirkmechanismus der traditionellen chinesischen Medizin stößt die Modernisierung der traditionellen chinesischen Medizin jedoch auf Schwierigkeiten. Die Netzwerkpharmakologie ist eine neue, auf der Theorie der Systembiologie basierende Disziplin, die eine Netzwerkanalyse biologischer Systeme durchführt, spezifische Signalknoten für das Design von Multitarget-Wirkstoffmolekülen auswählt und die traditionelle chinesische Medizin, die sich durch eine ganzheitliche Sichtweise auszeichnet, effektiv mit modernen, systemorientierten Spitzentechnologien verbindet, was neue Möglichkeiten und Wege für die Modernisierung der traditionellen chinesischen Medizin eröffnet. In Anbetracht der Komplexität des Mechanismus der peripheren Diabetes-Neuropathie, die Anwendung der Netzwerk-Pharmakologie molekularen Docking-Technologie zeigt die Intervention Wirkung der traditionellen chinesischen Medizin Morus alba auf die Krankheit aus verschiedenen Perspektiven, prognostiziert die Ziele und Wege von Morus alba in der Behandlung von Diabetes peripheren Neuropathie, und bietet wissenschaftliche Grundlage und Daten Referenz für die Entwicklung und klinische Anwendung von Morus alba Ressourcen, insbesondere Morus alba.

In den alten Büchern der chinesischen Medizin gibt es keine entsprechende Bezeichnung für die periphere Diabetes-Neuropathie. Nach dem Prinzip der Ähnlichkeit der Symptome ist es angemessener, die periphere Diabetes-Neuropathie in die Kategorie des "Arthralgie-Syndroms mit Durstabbau" der chinesischen Medizin einzuordnen. Die Pathogenese steht im Zusammenhang mit der Dauer des Durstgefühls, dem Mangel an Qi und Yin und dem Blutstau in den Venen. Die traditionelle chinesische Medizin Maulbeerbaumrinde ist die getrocknete Wurzelrinde von Maulbeerbäumen aus der Familie der Maulbeergewächse. Sie kann die Hitze in den Lungen und im Magen beseitigen, und ihre Wirksamkeit ist mit der des "Little White Tiger Decoction" vergleichbar; Er kann auch Mangelzustände tonisieren und das Qi stärken (Shennong Bencao Jing und Bencao Jing Shu), die Blutzirkulation fördern und Blutstauungen beseitigen (Compendium of Materia Medica und Compendium of Materia Medica), Flüssigkeiten erzeugen und den Durst löschen (Mingyi Bielu und New Edition of Materia Medica) und Schmerzen lindern (Treatise on Medicinal Properties and Dietary Therapy Materia Medica). Pharmakologische Studien haben bestätigt, dass die Maulbeerrinde die Immunregulierung verbessern und die Produktion von B-Zellen-Antikörpern reduzieren kann; sie kann die Blutfette senken und Störungen des Glukose- und Fettstoffwechsels regulieren; sie kann die Blutgefäße erweitern, die Anzahl der Kapillaren erhöhen und den Blutfluss verbessern; sie hat eine schützende Wirkung auf die durch hohe Glukose induzierten neuronalen Schäden in PC12-Zellen. Ma Songtao bestätigte durch eine Reihe von experimentellen Studien, dass Maulbeerweiß-Extrakt den Gehalt an cGMP und cAMP im Ischiasnerv von Diabetes-Ratten erhöhen, die Aktivität der Na+⁃ K+⁃ ATPase in den roten Blutkörperchen steigern und die Nervenleitgeschwindigkeit verbessern kann; Erhöhen Sie die Aktivität der Serum-Superoxiddismutase, erhöhen Sie die Expression des Myelinproteins, fördern Sie die Expression des Nervenwachstumsfaktors, reduzieren Sie den Gehalt an AGE im Nervengewebe und lindern und reparieren Sie die Schäden des peripheren Diabetesnervs bis zu einem gewissen Grad. Wir fanden, dass die aktuelle Forschung fehlt die komplexe Forschung über die Multi-Target-und Multi-Ansatz der wirksamen Komponenten in Maulbeere weiße Rinde, die auf den Körper zur Behandlung von Diabetes peripheren Neuropathie, die genau das Netzwerk Pharmakologie, um diesen Mangel zu beheben.

Diese Studie verwendet Netzwerk-Pharmakologie-Methoden, um 31 Wirkstoffe und 312 Wirkstoff-verwandte Targets aus der traditionellen chinesischen Medizin Maulbeerbaumrinde zu screenen; 4661 Gene, die mit der peripheren Diabetes-Neuropathie in Verbindung stehen, wurden in der GeneCards-Datenbank und der OMIM-Datenbank gefunden; 120 gemeinsame Targets von Morus alba - periphere Diabetes-Neuropathie wurden durch die Kreuzung von Morus alba und verwandten Genen der Krankheit periphere Diabetes-Neuropathie erhalten. Die verwandten Ziele der Wirkstoffe von Morus alba wurden mit den gemeinsamen Zielen von Morus alba - Diabetes periphere Neuropathie geschnitten, und 23 wirksame Inhaltsstoffe von Morus alba wurden für die Behandlung von Diabetes periphere Neuropathie erhalten, und eine chinesische Medizin Regulierung Netzwerkdiagramm von "Chinesische Medizin - wirksame Inhaltsstoffe - Zielgene - Krankheit" wurde konstruiert. Die gemeinsamen Zielgene der peripheren Neuropathie bei Diabetes Sangbaibai wurden zur Analyse in die STRING-Datenbank aufgenommen, und es wurde ein PPI-Netzwerkdiagramm erstellt. Es wurde festgestellt, dass die Kerngene der PPI der Transkriptionsfaktor AP ⁃ 1 (JUN), die mitogenaktivierte Proteinkinase 1 (MAPK1), der Transkriptionsfaktor p65 (RELA), die Serin-Threonin-Proteinkinase 1 (AKT1), Interleukin 6 (IL-6) usw. waren. Einige Studien haben bestätigt, dass Schwann-Zellen, die Gliazellen des peripheren Nervensystems, die Demyelinisierung der peripheren Nerven durch Abschwächung des Transkriptionsfaktors AP-1 (JUN) fördern und die Demyelinisierungspathologie der peripheren Neuropathie bei Diabetes verbessern können; MAPK1 kann das Auftreten und die Entwicklung der peripheren Diabetes-Neuropathie verzögern, indem es die Aktivierung des Nervensystems hemmt, das die Proteinkinase aktivieren sollte; RELA, IL-6 sind mit einer entzündlichen regulatorischen Reaktion verbunden; AKT1 beeinflusst die Proliferation, Apoptose und Regeneration von Betazellen der Bauchspeicheldrüse und Nervenzellen.

Die Ergebnisse der GO-Anreicherungsanalyse zeigten, dass das am stärksten angereicherte chinesische Kraut Maulbeerbaumrinde bei der Behandlung der peripheren Diabetes-Neuropathie die DNA-bindende Transkriptionsaktivatoraktivität war, die für die RNA-Polymerase II spezifisch ist, gefolgt von der Zytokinrezeptorbindung, der Rezeptorligandenaktivität, der Zytokinaktivität, der Ubiquitin-ähnlichen Proteinligasebindung, der Protein-Serin/Threonin-Kinase-Aktivität usw. Es ist an der Gentranskription, der Zytokinaktivität, der Proteinkinase und anderen biologischen Prozessen beteiligt, was darauf hindeutet, dass die chinesische Medizin Maulbeerbaumrinde bei der Behandlung der peripheren Neuropathie bei Diabetes eine Rolle spielt, indem sie an einer Vielzahl biologischer Prozesse beteiligt ist. Die Analyse der Anreicherung der KEGG-Pfade zeigte, dass der bedeutendste Pfad der chinesischen Kräutermedizin Sangbai bei der Behandlung der peripheren Diabetes-Neuropathie der AGE-RAGE-Signalweg bei diabetischen Komplikationen, Scherstress und Atherosklerose war, gefolgt von der Kaposi-Sarkom-assoziierten Herpesvirus-Infektion, dem MAPK-Signalweg und der humanen Cytomegalovirus-Infektion sowie dem Tumornekrosefaktor-Signalweg. Die späten Glykationsendprodukte und ihre Rezeptor-Signalwege bei den Komplikationen von Diabetes sind eng mit oxidativem Stress verbunden. Die Anhäufung von AGE und die Aktivierung von RAGE können kontinuierlich oxidativen Stress auslösen und auch ein Ungleichgewicht des Immunsystems bei Diabetespatienten verursachen, was ein wichtiges Bindeglied für das Auftreten der peripheren Neuropathie bei Diabetes ist. Die Forschung hat festgestellt, dass die Anhäufung von AGEs die p38MAPK aktivieren kann, was zur neuronalen Apoptose führt. Es wurde bestätigt, dass der Wirkstoff Kaempferol die Bildung und Anhäufung von AGEs reduziert, die neuroinflammatorische Reaktion bei STZ-induzierten Diabetes-Ratten mildert und die Schmerzempfindlichkeit der Diabetes-Neuropathie verringert. Der MAPK-Signalweg besteht aus vier Wegen: p38MAPK, extrazelluläre signalregulierte Kinase 1/2 (REK1/2), c-Jun amino (N) terminal kinase 1/2/3 (JUK1/2/3) und ERK5. Der MAPK-Signalweg steht in engem Zusammenhang mit Entzündungen, oxidativem Stress, Gentechnik usw. Ren et al. fanden heraus, dass lange nicht kodierende RNAs (IncRNAs) im MAPK-Signalweg das Auftreten von Neuropathie bei Diabetes vermitteln, indem sie purinrezeptorvermittelte neuropathische Schmerzen verstärken und die Expression von Entzündungsfaktoren auslösen. Daher können wir die periphere Neuropathie bei Diabetes schützen, indem wir in den MAPK-Signalweg eingreifen. In der KEGG-Analyse ist der MAPK-Signalweg ein Signalweg mit einer größeren Anzahl von Genen. Wir können spekulieren, dass der MAPK-Signalweg einer der Schlüsselwege bei der Behandlung der peripheren Diabetes-Neuropathie mit Morus alba sein könnte. Der repräsentative Faktor im Tumor-Nekrose-Faktor-Signalweg ist TNF-α, ein wichtiger Entzündungsfaktor, der von aktivierten Makrophagen, Lymphozyten, natürlichen Killerzellen, Mastzellen und Eosinophilen produziert wird. Er hat toxische Wirkungen auf Neuronen und Gliazellen, was zur Schädigung von Nervenzellen und zur Demyelinisierung von Nervenfasern führt. Außerdem stimuliert er die Sekretion von IL-1 β und IL-6 durch Endothelzellen und Monozyten, was die Entzündungsreaktion von Endothelzellen verschlimmert und Schäden an Endothelzellen verursacht. In der Studie wurde festgestellt, dass der TNF-α-Spiegel bei Patienten mit Diabetes und peripherer Neuropathie anstieg und die Expression des Myelin-Basisproteins im Nervengewebe abnahm; nach Hemmung der TNF-α-Expression mit rekombinantem humanem TNF-α-Rezeptor-Antikörper-Fusionsprotein (rhTNFR: Fc) wurden die Phänomene der Nervenleitgeschwindigkeit, der Faserdemyelinisierung und der axonalen Strukturstörung verbessert, und die Expression des myelinbasierten Proteins wurde erhöht, was darauf hindeutet, dass TNF-α eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der peripheren Neuropathie bei Diabetes spielt. In dieser Studie wurden alle aus dem Weißbuch der Maulbeere ausgewählten Kernbestandteile erfolgreich an die wichtigsten Targets angedockt. Unter ihnen hatten drei wirksame Kernbestandteile die beste Bindungsenergie mit dem Zielmolekül MAPK1. Unter den drei wirksamen Schlüsselmolekülen war die Bindungsenergie von Quercetin mit den Zielmolekülen MAPK1 und RELA besser als die der beiden anderen wirksamen Schlüsselinhaltsstoffe, die beide weniger als 8,0 kJ/mol betrugen, was darauf hindeutet, dass die Kerninhaltsstoffe in Maulbeerweißpapier eine gute Bindungsaktivität mit den Schlüsselzielen hatten, was darauf hindeutet, dass sie potenzielle Wirkstoffe für die Behandlung der peripheren Neuropathie bei Diabetes sein könnten. Dies zeigt, dass die potenziellen Wirkstoffe und Schlüsselziele von Sangbaibai bei der Behandlung der peripheren Diabetes-Neuropathie eine gewisse wissenschaftliche Grundlage und theoretische Unterstützung durch die molekulare Docking-Technologie der Netzwerk-Pharmakologie haben. Die Ergebnisse des Enzymimmunoassays und des Fluoreszenzspektrumexperiments zeigten, dass die Werte von IL-6, TNF-α und AGEs in der Modellgruppe erhöht waren. Maulbeere weiße Rinde konnte die Ebenen der IL-6, TNF - α und AGES Ausdruck, was darauf hindeutet, dass es die Expression von IL-6, TNF - α und AGEs hemmen könnte und Diabetes peripheren Nerven vor Schäden zu schützen.

Zusammenfassend zeigt diese Studie aus der Perspektive der Netzwerkpharmakologie und des molekularen Dockings, dass die Prävention und Behandlung der peripheren Neuropathie bei Diabetes durch Morus alba über Quercetin, Sitosterol, Kaempferol und andere wirksame Inhaltsstoffe erfolgt, die auf mehrere Genziele wie MAPK1, JUN, RELA, wodurch der AGE-RAGE-Signalweg, die Flüssigkeitsscherkraft und die Atherosklerose, die mit dem Kaposi-Sarkom zusammenhängende Herpesvirusinfektion, der MAPK-Signalweg, die Infektion mit dem humanen Cytomegalovirus, der Tumor-Nekrose-Faktor-Signalweg und andere vielfältige Wege beeinflusst werden. Sie verifiziert auch die Ergebnisse einiger Netzwerk-Pharmakologie aus dem experimentellen Aspekt, und bestätigt, dass Morus alba alba die Eigenschaften von Multi-Komponenten, Multi-Target, und Multi-Weg in der Behandlung von Diabetes peripheren Neuropathie hat. Sie liefert Daten zur Unterstützung der traditionellen chinesischen Medizin, insbesondere der Sangke-Ressourcen, zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten im Zusammenhang mit Diabetes, trägt zur Vererbung und Innovation von Sangke-Ressourcen bei und bietet eine theoretische Grundlage für die klinische Anwendung.