Studie über den Mechanismus der Karambolwurzel bei der Vorbeugung und Behandlung der Diabetesnephropathie auf der Grundlage der Netzwerkpharmakologie
Die Diabetesnephropathie (DKD) ist eine der Hauptkomplikationen von Diabetes und die Hauptursache für Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) in den entwickelten Ländern und Regionen. Gegenwärtig fehlt es an spezifischen therapeutischen Medikamenten für die DKD. In der klinischen Praxis wird das Fortschreiten der diabetischen Nierenerkrankung (DKD) hauptsächlich durch die Kontrolle von Blutzucker, Blutdruck, Blutfetten und Harnsäure sowie durch den Einsatz von Hemmstoffen des Renin-Angiotensin-Systems und Medikamenten zur Verbesserung der Mikrozirkulation in den Nieren verzögert.

Die chinesische Kräutermedizin hat sich bei der Vorbeugung und Behandlung komplexer Krankheiten als sehr wirksam erwiesen, da sie die Vorteile mehrerer Komponenten, Wege und Ziele bietet. Wir haben mehrere traditionelle chinesische Kräuter und ihre Wirkstoffe gegen DKD im Frühstadium erforscht und festgestellt, dass die Wurzel von Averrhoa carambola L. (RAC), einer Pflanze aus der Oxalis-Familie, gute Vorteile bei der Vorbeugung und Behandlung von DKD zeigt, aber der Wirkmechanismus ist unklar. Die Netzwerkpharmakologie ist eine auf Ganzheitlichkeit und Systematik basierende Forschungsmethode, die Arzneimittelziele mit biologischen Informationsnetzwerken verbindet, ähnlich wie die ganzheitliche und dialektische Sichtweise der traditionellen chinesischen Medizin. Auf dieser Grundlage werden wir die Methoden der Netzwerkpharmakologie nutzen, um gemeinsame Ziele zwischen den Hauptbestandteilen der Populus euphratica-Wurzel und DKD zu konstruieren und den potenziellen Wirkmechanismus der Populus euphratica-Wurzel bei der Prävention und Behandlung von DKD zu erforschen.

DKD hat eine hohe Prävalenzrate und ein hohes Risiko für kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Komplikationen, was ein wichtiger Risikofaktor für den Tod von Diabetespatienten ist. Aufgrund des komplexen Mechanismus von DKD gab es jedoch bisher keinen Durchbruch bei der Behandlung von DKD. Unsere Forschungsgruppe hat umfangreiche Studien zur Behandlung von DKD mit Walnusswurzel im Frühstadium durchgeführt. Es wurde festgestellt, dass die Verbesserung der Komplikationen im Zusammenhang mit Diabetes und Nierenschäden durch die Karambolawurzel und ihre Hauptbestandteile mit der Regulierung von Störungen des Glukose- und Lipidstoffwechsels, der Insulinresistenz und des oxidativen Stresses zusammenhängen könnte. Weitere Untersuchungen ergaben, dass der Wirkmechanismus mit mehreren Signalwegen wie TLR4/NF - κ B und TGF β/Smad2/3 zusammenhängen könnte. Der spezifische Wirkmechanismus muss jedoch noch weiter geklärt werden.

Die traditionelle chinesische Medizin zeichnet sich durch komplexe Inhaltsstoffe und eine breite pharmakologische Wirkung aus. Die Vorbeugung und Behandlung von DKD durch die Walnusswurzel hängt davon ab, welche Wirkstoffe und ihre entsprechenden Ziele, die im Mittelpunkt unserer Aufmerksamkeit steht. Unsere Forschungsgruppe hat die Extraktion, Trennung, Reinigung und Analyse der wirksamen Bestandteile der Walnusswurzel in einem frühen Stadium durchgeführt und insgesamt 24 aktive Verbindungen erhalten. Unter diesen Verbindungen haben wir festgestellt, dass Verbindung 2 (Walnusswurzel-Cyclohexandion) eine wichtige Rolle bei der Vorbeugung und Behandlung von DKD spielt und ein potenzieller Hauptwirkstoff ist. Es sind jedoch weitere Forschungen erforderlich, um festzustellen, ob andere Komponenten eine wichtige Rolle bei der Vorbeugung und Behandlung von DKD spielen. Durch ein netzwerkpharmakologisches Screening haben wir herausgefunden, dass neben dem Cyclohexandion aus der Sternfruchtwurzel auch Komponenten wie das Bittermelonenglykosid C, der Kirschextrakt und die Carotinoide mit mehreren Schlüsselzielen von DKD in Verbindung gebracht werden. Dies erinnert uns daran, dass diese Komponenten auch eine wichtige Rolle bei der Vorbeugung und Behandlung von DKD spielen, was in Zukunft weiter überprüft werden muss.

Beim Screening der wichtigsten Zielmoleküle wurden 10 wichtige Zielmoleküle identifiziert, darunter Matrix-Metalloproteinase 9 (MMP9), Matrix-Metalloproteinase 2 (MMP2), epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR), Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2 (FGF2), Signaltransducer und Aktivator der Transkription 3 (STAT3), mitogenaktivierte Proteinkinase 1 (MAPK1), vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor A (VEGFA), Caspase 3 (CASP3), Onkogen Hras (HRAS) und Glyceraldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase (GAPDH). Unter diesen 10 Schlüsselzielen sind MMP2 und MMP9 wichtige Mitglieder der Matrix-Metalloproteinasen, deren Hauptsubstrate Kollagen vom Typ IV in der extrazellulären Matrix (ECM) sind. Ihre Funktionen sind eng mit dem dynamischen Gleichgewicht von Abbau und Umbau der ECM verbunden. DKD-Patienten zeigen frühe klinische Manifestationen einer ECM-Ansammlung in der glomerulären Basalmembran und im Mesangialbereich. MMP9, MMP2 und ihre gewebshemmenden Faktoren (TIMPs) spielen eine entscheidende Rolle beim Abbau der ECM. Darüber hinaus bindet MMP9 an CD44, um gespeicherten TGF-β 1 freizusetzen, und MMP9 kann auch an der Angiogenese beteiligt sein, indem es den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) freisetzt.

Die KEGG-Anreicherungsanalyse zeigte, dass die wichtigsten Targets vor allem in den Bereichen Proteoglykan und Tumor, Blasenkrebs, tumorbezogene microRNA, EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor-Resistenz, Krebsweg, AGE-RAGE-Signalweg bei Diabetes-Komplikationen, Relaxin-Signalweg (gehört zur Insulin-Familie), Kaposi-Sarkom-assoziierte Herpesvirus-Infektion, endokrine Resistenz und Hypoxie-induzierbarer Faktor-Signalweg angereichert waren. Von diesen Signalwegen stehen der AGE-RAGE-Signalweg, der Relaxin-Signalweg, die endokrine Resistenz und die Hypoxie-induzierbaren Faktoren in engem Zusammenhang mit dem Auftreten und der Entwicklung von Diabetes.

Der Signalweg zwischen fortgeschrittenen Glykationsendprodukten (AGEs) und Rezeptor für fortgeschrittene Glykationsendprodukte (RAGEs) ist ein wichtiges Bindeglied bei der Entstehung und Entwicklung der Diabetesnephropathie. Während des Auftretens und der Entwicklung von DKD aktiviert AGE-RAGE hauptsächlich NF-κ B, was zur Expression und Freisetzung einer großen Anzahl von Adhäsionsmolekülen, Wachstumsfaktoren, pro-inflammatorischen Zytokinen usw. führt, was letztlich zu einer chronischen Zellaktivierung und Gewebeschäden führt. Unsere früheren Forschungsarbeiten haben auch ergeben, dass DMDD, ein Extrakt aus der Karambolawurzel, Komplikationen im Zusammenhang mit Diabetes verhindern und behandeln kann, indem es die Aktivierung von NF - κ B hemmt und dadurch eine Reihe von Entzündungsschäden lindert. AGE-RAGE kann auch die Expression von VEGF stimulieren, was die Gefäßpermeabilität erhöht und zu Proteinurie führt. Darüber hinaus kann AGE-RAGE die Produktion von TGF-β 1 stimulieren und einen Anstieg der Expression des monozytären chemoattraktiven Proteins MCP-1 bewirken, was zum Auftreten und zur Entwicklung von DKD führt. Wir haben diesen Signalweg durch Tierversuche verifiziert. Die Proteinexpression von TGF β 1 und NF - κ B war in der Diabetes-Modellgruppe signifikant hochreguliert. Nach der Intervention des Karambolwurzel-Extrakts wurden beide Expressionsniveaus herunterreguliert und zeigten einen dosisabhängigen Trend, was darauf hindeutet, dass der AGE-RAGE-Signalweg eine wichtige Rolle bei der Prävention und Behandlung von DKD durch Karambolwurzel-Extrakt spielt.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass in dieser Studie Methoden der Netzwerkpharmakologie eingesetzt wurden, um die wichtigsten Wirkstoffe herauszufinden, die pharmakologische Wirkungen in Walnusswurzeln ausüben, darunter Cyclohexandion, Bittermelonenglykosid C, Kirschblütenextrakt und Carotinoide. Diese Wirkstoffe nehmen hauptsächlich am AGE-RAGE-Signalweg, Relaxin-Signalweg, Insulinresistenz-Signalweg und Hypoxie-induzierbaren Faktor-Signalweg teil, um DKD durch Schlüsselziele wie MMP9, MMP2, EGFR, FGF2, STAT3, MAPK1, VEGFA und CASP3 zu verhindern und zu behandeln. Durch diese Studie wurden die wichtigsten pharmakologischen Komponenten, Targets und die damit verbundenen Wege der Populus euphratica-Wurzel bei der Prävention und Behandlung von DKD vorläufig aufgeklärt. Diese Studien bestätigen nicht nur die früheren Forschungen unserer Forschungsgruppe, sondern liefern auch Ideen und Hinweise für weitere Forschungen.