Die Wirkung und der Mechanismus des Huangshui-Extrakts aus Shengdi auf den Schlaf von Ratten
Schlaflosigkeit hat in der traditionellen chinesischen Medizin verschiedene Bezeichnungen wie "Schlaflosigkeit" und "unkonzentrierte Augen". Im Allgemeinen geht man davon aus, dass es sich um ein unruhiges Phänomen handelt, das durch verschiedene äußere und innere Faktoren verursacht wird, die den Körper stimulieren und dazu führen, dass man nicht einschlafen kann, morgens schläfrig ist und andere Unruhezustände hat. Die Schlaflosigkeit wird von weiteren Symptomen begleitet, wie z. B. Schwierigkeiten, den Schlaf einzuleiten und aufrechtzuerhalten, frühes Aufwachen am Morgen und Schwierigkeiten, wieder einzuschlafen. Die derzeitige weltweite Prävalenz von Schlaflosigkeit wird auf 10% bis 40% geschätzt. Unterschiedliche Grade von Schlaflosigkeit können sich auf den Körper auswirken. Kurzfristige Schlaflosigkeit kann beispielsweise dazu führen, dass Menschen abgemagert und geistig erschöpft aussehen, während langfristige Schlaflosigkeit leicht zu negativen Gefühlen wie Angst und Depression führen und sogar psychische Störungen und psychische Erkrankungen verursachen kann. Daher sind die Verbesserung der Schlafqualität und die Gewährleistung normaler physiologischer Abläufe dringende soziale und gesundheitliche Fragen, die angegangen werden müssen.
Zu den Sedativa und Hypnotika gehören derzeit Benzodiazepine (wie Triazolam, Estazolam, Nitrodiazepam usw.), Antidepressiva, Antihistaminika usw. Allerdings kann die kontinuierliche Einnahme zu unerwünschten Wirkungen wie Kater, Delirium und Ataxie führen. Im 14. nationalen Fünfjahresplan und in den langfristigen Zielen für 2035 wird die Notwendigkeit hervorgehoben, das Erbe und die Innovation der traditionellen chinesischen Medizin zu fördern und die wichtigen Vorteile chinesischer Arzneimittel bei der Krankheitsprävention zu nutzen. Daher ist die Erforschung der Rolle traditioneller chinesischer Arzneimittel bei der Verbesserung des Schlafs und anderer Aspekte zu einem neuen Forschungsschwerpunkt geworden. Rehmannia glutinosa Libosch, eine mehrjährige krautige Pflanze aus der Familie der Scrophulariaceae, ist eine getrocknete Wurzel von Rehmannia glutinosa Libosch. Sie ist in der traditionellen chinesischen Medizin weit verbreitet, um Hitze zu beseitigen, Blut zu kühlen, Yin zu nähren und Flüssigkeiten zu erzeugen. Die moderne pharmakologische Forschung hat gezeigt, dass Rehmannia glutinosa eine wichtige Rolle bei der Vorbeugung und Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, bei der Regulierung des Immunsystems, bei der Senkung des Blutzuckerspiegels und der Blutfettwerte, beim Anti-Aging, beim Schutz der Leber und der Gallenspeicherung, bei der Tumorbekämpfung, bei der antibakteriellen und hämostatischen Wirkung spielt. Darüber hinaus hat die Kombination von Rehmannia glutinosa und anderen traditionellen chinesischen Heilkräutern, wie z. B. die Lily Rehmannia Decoction, die durch Kochen von Rehmannia glutinosa und Lilie hergestellt wird, das Ginseng Ling Granulat, das aus Suanzaoren, Xuanshen, Poria cocos usw. besteht, und die Tianwang Buxin Pill, die aus Ginseng, Yunling, Angelica sinensis usw. besteht, auch eine beruhigende Wirkung auf den Geist. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rehmannia glutinosa im Hinblick auf die Verbesserung des Schlafs ist jedoch noch nicht ausreichend erforscht, und noch weniger Studien gibt es über die damit verbundenen Mechanismen. Daher werden in dieser Studie die "Methods for Functional Testing and Evaluation of Health Food" (Ausgabe 2022) als Referenz herangezogen, um die Wirksamkeit des Shengdi Huang Shui-Extrakts bei der Verbesserung des Schlafs vorläufig zu bestimmen. Darüber hinaus werden die Wirkung und der mögliche Mechanismus des Shengdi Huang Shui-Extrakts bei der Verbesserung des Schlafs untersucht, indem Veränderungen im Gehalt an Neurotransmittern und der entsprechenden Rezeptorexpression im Hypothalamus von Ratten sowie Veränderungen im Gehalt an Zytokinen im Rattenserum festgestellt werden.

 

Gegenwärtig konzentriert sich die experimentelle Forschung zur Verbesserung des Schlafs hauptsächlich auf das Verhalten von Tieren und Neurotransmitter. In diesem Experiment wurden die Auswirkungen von Rehmannia glutinosa auf den direkten Schlaf, die durch Pentobarbital-Natrium und eine unterschwellige Dosis induzierte Schlafhäufigkeit und -dauer bei Ratten sowie die durch Barbiturate induzierte Schlaflatenz durch pharmakologische Studien des Tierverhaltens untersucht. Da die Erregung oder Hemmung des Zentralsystems durch Arzneimittel durch das Verhalten von Ratten beantwortet werden kann, wurde durch die autonome Aktivität von Ratten nachgewiesen, dass Rehmannia glutinosa die Aktivität von Ratten signifikant reduzieren kann und eine deutliche Wirkung auf die Verbesserung des Schlafs hat. Darüber hinaus zeigte die hochdosierte Gruppe von Huangshui-Extrakt aus Shengdi eine signifikante Erhöhung der Inzidenz von Schlaf bei Ratten, die durch die unterschwellige Dosis von Pentobarbital-Natrium induziert wurde, was darauf hindeutet, dass Shengdi bei der Verbesserung des Schlafs nicht mit dem Leberenzym-Stoffwechsel zusammenhängt. Der Test der akuten Toxizität an Mäusen zeigte, dass bei einer Dosis des Wasserextrakts von Rehmannia glutinosa von 30000mg/kg KG (entspricht einer menschlichen Arzneimitteldosis von 150g/d) keine signifikante Veränderung verschiedener charakteristischer Indikatoren bei Mäusen auftrat. Nach den in der Literatur angegebenen Standards für die Einstufung der Toxizität von Arzneimitteln wurde die Substanz als nicht toxisch eingestuft, wenn die LD50 über 15000 mg/kg Dosis lag. Die maximale Dosisgruppe in diesem Experiment hat 15000mg/kg überschritten, so dass festgestellt werden kann, dass der Wasserextrakt von Rehmannia glutinosa ungiftig ist und eine gute Sicherheit aufweist. Der Körper kann ihn über einen langen Zeitraum hinweg aufnehmen.

Neurotransmitter sind entscheidend für die Schlafregulation und können als endogene Indikatoren für Schlaflosigkeit dienen. In diesem Experiment wurde die mRNA-Expression von Aminosäure-Neurotransmittern und Monoamin-Neurotransmittern sowie deren Rezeptorproteine untersucht, um den potenziellen Wirkmechanismus des Huangshui-Extrakts bei der Verbesserung des Schlafs bei Ratten zu erkunden. GABA und Glu sind eine Klasse von Aminosäure-Neurotransmittern, wobei GABA ein hemmender Neurotransmitter im menschlichen und Säugetiergehirn ist und Glu ein erregender Neurotransmitter. Die beiden Arten von Aminosäure-Neurotransmittern haben einen zirkulierenden Weg, wobei GABA hauptsächlich durch Decarboxylierung von Glu durch Katalyse der Glutamat-Decarboxylase gewonnen wird und Glu auch durch Katalyse von GABA durch Gamma-Aminobutyr-Transaminase gebildet wird. Daher ist das Gleichgewicht zwischen GABA und Glu für den Schlaf des Körpers entscheidend. Gao et al. fanden heraus, dass der Doppelextrakt aus saurem Jujube-Kern und Schisandrin-Alkoholwasser den GABA-Gehalt in PCPA-induzierter Schlaflosigkeit bei Ratten signifikant erhöhen und den Glu-Spiegel sowie das Glu/GABA-Verhältnis senken kann, was den Schlafzustand von PCPA-induzierter Schlaflosigkeit bei Ratten verbessern kann. Yu et al. fanden heraus, dass die sedierenden, hypnotischen und angstlösenden Wirkungen von Schisandra-Essig mit einem Anstieg des GABA-Gehalts und einem Rückgang des Glu-Gehalts im Gehirngewebe zusammenhängen. In diesem Experiment haben alle Gruppen von Huangshui-Extrakt aus Shengdi den GABA-Gehalt im Hypothalamus von Ratten mit Schlaflosigkeit signifikant erhöht, und der Glu-Gehalt und das Glu/GABA-Verhältnis waren im Vergleich zur Kontrollgruppe ebenfalls reduziert. Weitere Forschungen haben ergeben, dass GABAA-Rezeptoren spezifisch an GABA binden und hemmende Wirkungen zwischen Synapsen ausüben können, wobei die Subtypen GABAA α 1 und GABAA α 2 die beiden häufigsten Rezeptorsubtypen sind. Diazolidin-Arzneimittel können an GABAA-α-1-Rezeptoren binden, um sedierende Wirkungen zu erzielen, und an GABAA-α-2-Rezeptoren binden, um angstlösende Wirkungen zu erzielen. Metabolische Glutamatrezeptoren gehören zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, von denen mGluR1 und mGluR2 die Störung der Glutamatregulation im Nervensystem erheblich beeinflussen können. Unter pathologischen Bedingungen kann sich Glutamat in großen Mengen im Zentralnervensystem anreichern, was zur Öffnung von Ca2+-Kanälen und zu einer Ca2+-Überlastung führt, die wichtige Komponenten von Neuronen schädigt und Schlaflosigkeit verursacht. Durch die Messung der Genexpressionsniveaus von GABA- und Glu-verwandten Rezeptoren in der Behandlungsgruppe wurde festgestellt, dass der Extrakt von Huangshui die Expressionsniveaus von GABAA-Rezeptorgenen beeinflussen kann, die mRNA-Expressionsniveaus von GABAA α 1- und GABAA α 2-Rezeptoren signifikant hochreguliert und die mRNA-Expressionsniveaus von mGluR1- und mGluR2-Rezeptoren reduziert. Diese regulatorische Wirkung wird auch die Übertragung von GABA neuronale Signale zu verbessern, hemmen Störungen des zentralen Nervensystems durch Glu Akkumulation verursacht, und induzieren Schlaf in Ratten.

5-HT, NA und DA sind eine Klasse von Monoamin-Neurotransmittern, von denen 5-HT die Homöostase des zentralen Nervensystems regulieren und an der Entstehung von Schlafprozessen beteiligt sein kann. Das international weit verbreitete PCPA-induzierte Schlaflosigkeitsmodell bei Tieren basiert auf der Methode, bei der PCPA die 5-HT-Synthese hemmt, um entsprechende Schlaflosigkeitssymptome bei Tieren hervorzurufen. NA fördert die neuronale Erregung zur Aufrechterhaltung des Wachzustandes, während DA eine wichtige Rolle bei der Erregung im Schlaf spielt. In dieser Studie sind die Veränderungen im Gehalt dieser drei Neurotransmitter im Hypothalamus von Ratten, die mit dem Extrakt des Huangshui aus Shengdi behandelt wurden, in Tabelle 4 dargestellt. Im Vergleich zur Modellgruppe ist der NA-Gehalt in der behandelten Gruppe leicht gesunken, aber dies war statistisch nicht signifikant und kann durch mehrere Faktoren beeinflusst werden. Die Ergebnisse müssen weiter analysiert werden. Der Gehalt an 5-HT und DA veränderte sich, insbesondere in den Gruppen mit mittlerer und hoher Dosis des Huangshui-Extrakts, die signifikante Veränderungen aufwiesen. Da 5-HT an entsprechende Rezeptoren binden muss, um seine Wirkung zu entfalten, sind unter den bekannten Rezeptoren die 5-HT1 α- und 5-HT2 α-Rezeptoren für die Schlaflosigkeitsforschung am wichtigsten. Sie sind hauptsächlich an der Aufwachaktivität des Schlafs beteiligt, und ihr Gehalt steht in engem Zusammenhang mit der Länge ihres Aufwachzyklus. In dieser Studie wurde festgestellt, dass die mRNA-Expressionsniveaus von 5-HT1 α- und 5-HT2 α-Rezeptoren im Hypothalamus der Behandlungsgruppe deutlich erhöht waren. In Verbindung mit den Veränderungen des 5-HT-Gehalts deutet dies darauf hin, dass der Weg zur Verbesserung des Schlafs und die Erhöhung des 5-HT-Gehalts des Huangshui-Extrakts mit Veränderungen seiner rezeptorvermittelten physiologischen Wirkungen zusammenhängen. Aufgrund der wichtigen Rolle des Dopaminrezeptors D2 bei der Aufrechterhaltung der Wachsamkeit verringerte sich das mRNA-Expressionsniveau des Dopaminrezeptors D2 bei Ratten nach der Verabreichung signifikant, was darauf hindeutet, dass der Extrakt von Huangshui den Schlaf bei Ratten durch die Regulierung von Dopamin und seinen Rezeptoren verbessern kann.

Die Regulierung von Entzündungsfaktoren kann auch das Auftreten von Schlaf-Wach-Prozessen beeinflussen. Die Ausschüttung von Entzündungszytokinen während des normalen Schlafs folgt einem regelmäßigen Muster, während Schlafstörungen zu anormalen Immunreaktionen führen können. So führt beispielsweise eine langfristige chronische Schlafeinschränkung zu einem Anstieg der proinflammatorischen Zytokine TNF-α und IL-1-β im Gehirn, aber auch ein übermäßiger Anstieg kann den Schlaf beeinträchtigen. Der Spiegel des entzündungshemmenden Zytokins IL-10 ist deutlich reduziert, und eine Verringerung der nächtlichen Gesamtschlafzeit kann ebenfalls zu Veränderungen des systemischen Entzündungsstatus führen. Porkka et al. zeigten auch den Zusammenhang zwischen Schlafrhythmus und Immunaktivität auf, da Schlafentzug zu Veränderungen in der Expression immunbezogener Gene führen und die Produktion und Freisetzung proinflammatorischer Zytokine erhöhen kann. Daher ist die Störung von Entzündungsfaktoren auch ein wichtiger Einflussfaktor der Schlaflosigkeit. In dieser Studie verbesserte der Extrakt aus Rehmannia glutinosa den Schlaf von Ratten und bewirkte gleichzeitig Veränderungen bei den Zytokinen TNF-α, IL-1 β und IL-10. Es wird vermutet, dass die Verbesserung des Schlafs durch Rehmannia glutinosa-Extrakt eng mit der Regulierung von Zytokinen zusammenhängt. Als Sun et al. die sedierenden und hypnotischen Wirkungen von Shuangxia Tang untersuchten, fanden sie auch heraus, dass die Werte der Entzündungsfaktoren TNF-α und IL-1 bei Ratten mit Schlaflosigkeit signifikant reduziert wurden. Darüber hinaus waren die Spiegel von 5-HT und seinen Metaboliten HIAA sowie die Rezeptoren 5-HT1A und 5-HT2A bei Ratten mit Schlaflosigkeit erhöht, was auf eine Beteiligung des 5-HT-Systems und des Immunsystems hinweist. Sie vermuteten auch, dass die PCPA-induzierte Erregung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) bei Ratten mit Schlaflosigkeit darauf zurückzuführen sein könnte, dass 5-HT-Blocker den 5-HT-Spiegel senken, was zu einem deutlichen Anstieg von TNF-α führt und die 5-HT-Synthese fördert. Basierend auf den Veränderungen des Neurotransmittergehalts und der Rezeptoren im zentralen Nervensystem dieses Experiments wird gezeigt, dass der Extrakt aus Huangshui den Schlaf von Ratten durch die Regulierung von Neurotransmittern und Zytokinen verbessern kann.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass auf der Grundlage des vorläufigen Urteils, dass der Extrakt aus Huangdi-Wasser den Schlaf und die Sicherheit bei Ratten verbessern kann, in dieser Studie der Mechanismus des Huangdi-Wasser-Extrakts zur Verbesserung des Schlafs anhand des PCPA-Schlaflosigkeits-Rattenmodells weiter untersucht wurde. Die Ergebnisse zeigten, dass der Extrakt aus Rehmannia glutinosa die Spiegel der Neurotransmitter GABA, 5-HT, Glu und DA sowie die Expression der entsprechenden Rezeptor-mRNA im Hypothalamus von Ratten mit Schlaflosigkeit deutlich verbessern kann. Darüber hinaus veränderten sich auch die Werte der Zytokine TNF-α, IL-1-β und IL-10 entsprechend, was darauf hindeutet, dass der Extrakt aus Rehmannia glutinosa den Schlaf von Ratten durch die Regulierung von Neurotransmittern und Zytokinen verbessern kann. Die physiologischen Funktionen der Hauptbestandteile des Huangshui-Extrakts müssen in Zukunft weiter erforscht werden, ebenso wie die Möglichkeiten zur weiteren Verbesserung der Schlafwege und Wirkmechanismen.