Erforschung der regulierenden Wirkung von Honokiol auf den HIF-1 α - VEGF-Signalweg in PC12-Zellen anhand von Netzwerkpharmakologie und Zellexperimenten
Magnolia officinalis ist ein Qi-regulierendes Mittel, das Feuchtigkeit austrocknen, Schleim beseitigen und überschüssiges Qi lindern kann und wurde in den letzten Jahren sowohl im Inland als auch international eingehend untersucht. Die Hauptbestandteile von Magnolia officinalis und Magnolol sind eine Klasse hoch bioaktiver phenolischer Verbindungen mit minimaler Toxizität und pharmakologischen Wirkungen wie entzündungshemmend, schmerzlindernd, antitumorös und gegen pathogene Mikroorganismen. Houpo-Phenol kann durch die Blut-Hirn-Schranke in das zentrale Nervensystem eindringen und sich direkt auf das Nervengewebe auswirken, was es zu einem vielversprechenden Medikament für neurologische Erkrankungen macht. Andererseits hat Honokiol auch therapeutische Wirkungen auf eine Vielzahl von Krebsarten, wie Magen-, Lungen-, Leber- und Bauchspeicheldrüsenkrebs.
Die Aktivierung der Expression von HIF-1 α kann die Angiogenese, die Neuroprotektion und die neuronale Reparatur fördern und damit die Behandlung von Ratten mit zerebraler Ischämie ermöglichen. Darüber hinaus ist HIF-1 auch ein Schlüsselfaktor bei der Regulierung der Tumorangiogenese, und Magnolol hemmt die Expression des HIF-Signalwegs und der durch Hypoxie vermittelten proangiogenen Gene in den meisten Tumoren und ischämischen Netzhauterkrankungen. Die oben genannten Studien deuten darauf hin, dass die Regulierung von HIF-1 α durch Magnolol in verschiedenen Zuständen der Schlüsselmechanismus für seine pharmakologischen Wirkungen ist. Diese Studie nimmt "HIF-1 α" als Ausgangspunkt und verwendet Netzwerkpharmakologie und experimentelle Verifizierung, um die regulatorischen Effekte von Honokiol auf den HIF-1 α - VEGF-Signalweg in PC12-Zellen unter normoxischen und hypoxischen Bedingungen zu untersuchen.

 

Unter normoxischen Bedingungen ist die Expression von HIF-1 α und VEGF gering, aber die Verabreichung von Magnolol fördert signifikant die Expression von HIF-1 α und VEGF-Proteinen; unter hypoxischen Bedingungen werden HIF-1 α und VEGF stark exprimiert, und die Verabreichung von Honokiol hemmt signifikant die Expression von HIF-1 α und VEGF. Honokiol zeigt in verschiedenen Zuständen unterschiedliche regulatorische Wirkungen auf HIF-1 α und VEGF, was für die Untersuchung seines pharmakologischen Mechanismus und die Entwicklung seiner Anwendung von großer Bedeutung ist. Hinsichtlich der Frage, wie Honokiol die Bildung und den Abbau von HIF-1 α beeinflusst, zeigten die molekularen Docking-Ergebnisse dieser Studie, dass Honokiol eine gute Bindungsaktivität mit zwei Abbauenzymen, PHDs und VHL, aufweist. Wir können jedoch noch nicht klären, ob das spezifische Abbauenzym aktiviert oder gehemmt wird, was ebenfalls eine Richtung ist, die in Zukunft untersucht werden muss.

Bei der Netzwerkpharmakologie handelt es sich um eine mit systembiologischen Methoden durchgeführte Studie, die die Identifizierung von Wirkstoffzielen erleichtern kann und bei der Vorhersage von Wirkstoffen und Wirkmechanismen in der traditionellen chinesischen Medizin breite Anwendung findet. Die Ergebnisse zeigen, dass die traditionelle chinesische Medizin antidepressive Wirkungen durch "Multi-Target-Multi-Pathway", die Regulierung des "neuroendokrinen Immun-Netzwerks" und den PI3K-Akt-Signalweg ausübt. In der Netzwerk-Pharmakologie Forschung der traditionellen chinesischen Medizin Anti-Tumor, wurde berichtet, dass die traditionelle chinesische Medizin übt Anti-Tumor-Effekte durch Anti-Entzündung, Anti-Immunsystem, Anti-Angiogenese, Energie-Stoffwechsel, und andere Mechanismen. Darüber hinaus haben einige Wissenschaftler herausgefunden, dass die traditionelle chinesische Medizin das Wachstum und die Proliferation von Nervenzellen fördert und die Apoptose von Zellen hemmt, indem sie den PI3K-Act-Stoffwechselweg, den HIF-1-Stoffwechselweg und den TNF-Stoffwechselweg reguliert und damit eine bestimmte regulatorische Rolle bei Hypoxie spielt. Die Ergebnisse der GO-Anreicherungsanalyse umfassen Reaktionen auf Hypoxie, zelluläre Reaktionen auf die Stimulation durch den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor, Entzündungsreaktionen und andere biologische Prozesse, die mit der komplexen Pathogenese der Hypoxie in Zusammenhang stehen könnten. Dies deutet darauf hin, dass Honokiol in das Auftreten und die Entwicklung von Krankheiten auf mehreren Ebenen und Wegen eingreifen kann. Die Ergebnisse der KEGG-Anreicherungsanalyse umfassen den HIF-1-Stoffwechselweg, den VEGF-Stoffwechselweg, den PI3K-Akt-Stoffwechselweg usw. Der PI3K-Act-Signalweg kann verwandte Proteine durch Phosphorylierung regulieren und dadurch das Zellwachstum fördern und die Apoptose hemmen. Der HIF-1-Signalweg kann die Genexpression verändern, um die Sauerstoffversorgungskapazität des Körpers zu verbessern und die Blutzufuhr zu erhöhen, um sich an ischämische und hypoxische Umgebungen anzupassen. VEGF ist ein nachgeschaltetes Zielgen von HIF-1 α. Unter hypoxischen Bedingungen kann es die Produktion und Stabilisierung von HIF-1 α stimulieren und die Transkription von VEGF initiieren, was zu einer erhöhten Expression von VEGF führt. Im Folgenden werden wir uns auf die Erörterung von Depressionen, zerebraler Ischämie und Tumorerkrankungen konzentrieren.
Die Aktivierung des HIF-1 α-VEGF-Signalwegs spielt eine wichtige Rolle bei der Förderung der synaptischen Plastizität und der wirksamen Umkehrung von depressivem Verhalten und Gedächtnisstörungen bei CUMS. Der Hypoxie-induzierbare Faktor-1 (HIF-1) ist ein Transkriptionsfaktor, der auf Hypoxie reagiert. Als zellulärer Sauerstoffrezeptor ist er ein Heterodimer, das aus instabilen Alpha- und Beta-Untereinheiten besteht und in menschlichen Zellen weit verbreitet ist. Studien haben gezeigt, dass hypoxische Präkonditionierung (HP) die Expression von HIF-1 α im Hippocampus, im paraventrikulären Nukleus des Hypothalamus und im Neocortex von Ratten erhöhen kann. Es gibt Berichte darüber, dass intermittierende Hypoxie (IH) die Angiogenese und Neurogenese im Hippocampus stimulieren und Gedächtnisstörungen des Gehirns verbessern kann. Daher ist der HIF-1-α-Signalweg ein vielversprechendes potenzielles Ziel für die Behandlung von Depressionen. Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) ist hochspezifisch für Endothelzellen und hat das Potenzial für neurotrophe und neuroprotektive Wirkungen im zentralen Nervensystem. Die Forschung hat gezeigt, dass VEGF die synaptische Plastizität in Neuronen beeinflusst und das axonale Wachstum und die Neurogenese fördern kann. VEGFR-2 (KDR) ist ein Zelloberflächenrezeptor für VEGF, der eine Rolle beim Lernen und Gedächtnis spielt, indem er über seinen Rezeptor VEGFR-2 eine Verbesserung der Langzeitleistung, der Plastizität und der kognitiven Funktionen vermittelt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Aktivierung des HIF-1 α-VEGF-Signalwegs eine viel erforschte Strategie zur Verbesserung von depressivem Verhalten ist. Darüber hinaus kann der PI3K-Act-Signalweg in Nervenzellen die Proliferation und Differenzierung von Nervenzellen regulieren und ist auch an der Regulierung der Hirndurchblutung und der Förderung des neuronalen Überlebens beteiligt, was eng mit dem Auftreten und der Entwicklung von Depressionen zusammenhängt. Die Pathogenese der Depression hängt mit einer Störung der synaptischen Plastizität zusammen. Veränderungen der synaptischen Plastizität stehen in engem Zusammenhang mit der Expression von synaptischen Proteinen. PSD95 gehört zur Familie der PSD-Proteine (postsynaptisches dichtes Material), die die synaptische Übertragung und die synaptische Funktion regulieren können. SYN1 ist ein spezifisches Markerprotein für synaptische Vesikel, das die Anzahl, Dichte und Verteilung von Synapsen widerspiegeln kann. PSD95 und SYN1 spielen eine entscheidende Rolle bei der Förderung der Signaltransduktion und der synaptischen Plastizität, und einige Antidepressiva können die synaptische Plastizität deutlich verbessern. Dies steht im Einklang mit den Ergebnissen von 2.8 und 2.9, wonach Honokiol die Spiegel der Proteine PSD95 und SYN1 erhöhen kann, um die synaptische Plastizität in PC12-Zellen zu verbessern.

Die Verbesserung der neurologischen Funktion von Ratten mit fokaler zerebraler Ischämie könnte mit der Förderung der Expression des HIF-1 α-VEGF-Signalwegs und der Bildung synaptischer Plastizität nach zerebraler Ischämie zusammenhängen. Wissenschaftler haben herausgefunden, dass der Mechanismus des Gehirnschutzes mit der erhöhten Expression von HIF-1 α und seinen nachgeschalteten Zielgenen VEGF und EPO zusammenhängt. Der Mechanismus zur Verbesserung der durch Höhenhypoxie verursachten zerebralen Ischämie hängt auch mit der Hochregulierung des HIF-1-α-Signalwegs zusammen. Die Aktivierung des PI3K-Act-Signalwegs kann auch neurologische Defizite verbessern und eine neuroprotektive Wirkung auf Ratten mit zerebralen Ischämie-Reperfusionsschäden haben. Darüber hinaus spielt der HIF-1 α-VEGF-Signalweg eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Entwicklung von Tumoren, insbesondere bei Tumoren des zentralen Nervensystems. Forschungen haben ergeben, dass Honokiol die Proliferation von Gliomzellen hemmt, indem es die Expression von HIF-1 α und seiner Zielgene VEGF und GLUT1 reduziert. In Tierversuchen haben einige Wissenschaftler Nacktmäuse verwendet, um ein solides Tumormodell für menschliche Dickdarmkrebszellen zu schaffen. Nach oraler Verabreichung von Magnolol hemmt es das Tumorwachstum signifikant, und sein Mechanismus steht im Zusammenhang mit der Hemmung des HIF-1 α-VEGF-Stoffwechselwegs und des PI3K-Act-Stoffwechselwegs.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Magnolol unterschiedliche regulatorische Effekte auf den HIF-1 α-VEGF-Signalweg unter normalen und hypoxischen Bedingungen hat. Houpo-Phenol kann Depressionen, zerebrale Ischämie und Tumorerkrankungen durch mehrere Wege und Ziele behandeln, was die Richtung für weitere Forschung über den Mechanismus von Houpo-Phenol bei der Behandlung dieser Krankheiten vorgibt. Darüber hinaus wurden der vorhergesagte molekulare Andockwinkel und das gute Andocken zwischen Honokiol und dem HIF-1 α abbauenden Enzym beobachtet. In dieser Studie wird weiter erforscht, wie Honokiol HIF-1 α mithilfe der Molekularbiologie und anderer Methoden beeinflusst.