Epimedium hemmt das Überleben und die Migration von Basalzellkarzinomzellen über den Hedgehog-Signalweg
Das Basalzellkarzinom macht etwa 80% der nicht an Melanomen erkrankten Hautkrebsarten aus und ist weltweit die häufigste Krebsart. Die meisten Basalzellkarzinome können durch einen chirurgischen Eingriff geheilt werden, aber bei fortgeschrittenen oder fortschreitenden Basalzellkarzinomen können chirurgische Eingriffe und/oder Strahlentherapien unzureichend sein und sogar zu einem erheblichen Verlust an Funktion oder Aussehen führen. Obwohl platinhaltige Chemotherapeutika eine signifikante Antitumorwirkung haben, ändert sich die Überlebensrate der Patienten nicht wesentlich. Daher ist es notwendig, nach einer neuen Behandlungsmethode zu suchen, die die Prognose des Basalzellkarzinoms verbessern kann. Das Basalzellkarzinom hat seinen Ursprung in der follikulären Epidermis oder den basalen Keratinozyten der Haarfollikel. Bei 95% der sporadischen Basalzellkarzinome ist der Hedgehog (Hh)-Signalweg abnorm aktiviert. Zahlreiche Forschungsdaten haben gezeigt, dass Hh-Signalweg-Inhibitoren hochwirksame Behandlungsoptionen für refraktäre und inoperable Basalzellkarzinom-Patienten sind, aber es ist auch üblich, die Behandlung aufgrund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu beenden. Daher wird die Entwicklung eines neuartigen, sicheren und wirksamen Inhibitors des Hh-Signalwegs die derzeitigen und künftigen therapeutischen Aussichten für das Basalzellkarzinom erheblich verbessern. Icaritin ist der wichtigste aktive monomere Bestandteil von Epimedium, einer Pflanze, die zur Gattung Epimedium in der Familie der Berberidaceae gehört. In den letzten Jahren wurde die Anti-Tumor-Wirkung von Icaritin umfassend untersucht. Icaritin kann verschiedene bösartige Tumoraktivitäten wie Gebärmutterhalskrebs, Speiseröhrenkrebs, Melanom usw. über verschiedene Signalwege und Zellziele hemmen. Unter ihnen spielt der Hh-Signalweg eine wichtige Rolle bei der Hemmung der Proliferation, Migration und Invasion von Speiseröhrenkrebs-Stammzellen durch Icariin. Diese Studie konzentriert sich auf die Erforschung der Anti-Basalzellkarzinom-Aktivität von Ikariin und seiner Beziehung zum Hh-Signalweg, um neue potenzielle Medikamente für die Behandlung von Basalzellkarzinomen bereitzustellen.

 

 

Der Hh-Signalweg ist an verschiedenen biologischen Vorgängen wie der Entstehung, Migration und Apoptose von Tumorgeweben beteiligt und wird mit der Entstehung und Entwicklung von bis zu einem Drittel der bösartigen Tumoren in Verbindung gebracht. Das Hedgehog-Protein wird bei Wirbeltieren von mindestens drei Genen kodiert: Sonic Hedgehog (Shh), Indian Hedgehog (Ihh) und Desert Hedgehog (Dhh). Shh ist in der Haut, im Nervensystem und im Verdauungstrakt weit verbreitet und wirkt auf zwei Zellmembranrezeptoren, Patched (Ptc) und Smothened (Smo). Unter normalen physiologischen Bedingungen sind Hh-Liganden oft nicht vorhanden, und Ptc bindet an Smo, hemmt die Aktivität des Smo-Proteins und verhindert dadurch, dass nachgeschaltete Glioma-assoziierte Onkogen-Transkriptionsfaktoren (Gli1, GliI2 und Gli3) in den Zellkern gelangen. Wenn das Hh-Protein an Ptc bindet, wird die Hemmung von Smo aufgehoben, so dass das Gli-Protein in voller Länge in den Zellkern gelangen und die Transkription nachgeschalteter Zielgene aktivieren kann. Untersuchungen haben gezeigt, dass bis zu 95% der Basalzellkarzinome eine abnorme Aktivierung des Hh-Signalwegs aufweisen, wobei etwa 67% einen Ptc-Mangel und 10% eine Smo-Mutation aufweisen, was dazu führt, dass Gli in den Zellkern gelangt und die Zellteilung und Tumorbildung fördert. Daher kann eine gezielte Hemmung des Hh-Signalwegs die Entwicklung von Basalzellkarzinomen wirksam unterdrücken, ohne dass dies signifikante Auswirkungen auf normale Gewebezellen hat.
Epimedium wird in der traditionellen asiatischen Medizin häufig als nährendes und aphrodisierendes Mittel mit einer breiten Palette an therapeutischen Fähigkeiten verwendet. Zahlreiche In-vivo- und In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ikariin eine breite Palette von Anti-Tumor-Aktivitäten hat, die über verschiedene Mechanismen wie Apoptose, Zellzyklusregulierung, Anti-Angiogenese, Anti-Metastasierung und Immunregulierung wirken. Dabei ist die Hemmung des Hh-Signalwegs der wichtigste Mechanismus, über den Icariin Speiseröhrenkrebszellen hemmt. In dieser Studie wurde festgestellt, dass Icariin eine weitreichende hemmende Wirkung auf die mit dem Hh-Signalweg zusammenhängenden Faktoren (Hedgehog, Smo, Gli1) in Basalzellkarzinomzellen A431 hat, während es gleichzeitig die Apoptose der Zellen vermittelt und ihre Migration hemmt. Dies deutet darauf hin, dass Icariin durch die Hemmung des Hh-Signalwegs möglicherweise eine Wirkung gegen das Basalzellkarzinom entfaltet.
Gli ist ein zentrales Mitglied des Hh-Signalwegs, und zu seinen nachgeschalteten Zielgenen gehören die Mitglieder des Signalwegs Ptch1, Ptch2, Gli1 sowie der Tumorzell-Apoptoseregulator Bcl-2, der Zellzyklusregulator CCND2 und Faktoren, die mit der Zellmetastasierung zusammenhängen. MMP-9 ist derzeit eine der am meisten untersuchten Matrix-Metalloproteinasen, die verschiedene extrazelluläre Matrixproteine spalten kann, den Umbau der extrazellulären Matrix reguliert und eng mit der Tumorinvasion, Metastasierung und Angiogenese zusammenhängt. Es wird in Tumoren wie Leberkrebs, oralen Plattenepithelkarzinomen und Neuroblastomen stark exprimiert und steht in engem Zusammenhang mit dem Hh-Signalweg. Um die Beziehung zwischen der hemmenden Wirkung von Ikariin auf A431-Zellen und dem Hh-Signalweg weiter zu ergründen, wurde in dieser Studie GANT 61 zur Hemmung von Gli eingesetzt, um die Wirkung der Blockierung des Hh-Signalwegs zu erzielen. Die Ergebnisse zeigten, dass die Expression von Gli1, Bcl-2 und MMP-9 signifikant herunterreguliert wurde, während Bax signifikant hochreguliert wurde, und dass die Apoptose und die Migration der Zellen gehemmt wurden. Epimedium hat die gleiche Wirkung auf die Regulierung der oben genannten Zytokine und Verhaltensweisen, aber wenn der Hh-Signalweg gehemmt wird, verliert Icariin seine regulierende Wirkung auf Bcl-2 und Bax, verstärkt nur geringfügig seine hemmende Wirkung auf MMP-9, und Zellapoptose und Migration zeigten keine signifikanten Veränderungen. Dies deutet darauf hin, dass Icariin auf A431-Zellen nicht signifikant über andere Signalwege wirkt, aber seine Regulierung von MMP-9 kann andere Signalwege haben, die noch weiter untersucht werden müssen. Forschung. Daher kann davon ausgegangen werden, dass Icariin hauptsächlich den Hh-Signalweg hemmt, die Expression von Apoptose-bezogenen Faktoren fördert, die Apoptose von Basalzellkarzinomzellen vermittelt und die Expression von MMP-9 herunterreguliert, wodurch die Migration von Basalzellkarzinomzellen gehemmt wird.
Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass Ikariin die Überlebens- und Migrationsfähigkeit von Basalzellkarzinomzellen durch Unterdrückung des Hh-Signalwegs hemmen kann, was neue Ideen und Strategien für seine Verwendung als gezielte oder adjuvante Therapie zur Behandlung von Basalzellkarzinomen liefert.