Aconitin hemmt GSK-3 β und wirkt der durch β-Amyloid-Protein induzierten neuronalen Schädigung entgegen
Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine der wichtigsten zentralen neurodegenerativen Erkrankungen, die durch fortschreitende kognitive Beeinträchtigungen und Verhaltensstörungen gekennzeichnet ist. Mit der zunehmenden Alterung der Gesellschaft ist sie zu einem globalen Problem der öffentlichen Gesundheit geworden. Laut dem von der International Alzheimer's Association veröffentlichten Welt-Alzheimer-Bericht gibt es weltweit etwa 50 Millionen Alzheimer-Patienten, wobei die Zahl der Betroffenen bis 2030 auf 82 Millionen und bis 2050 auf 152 Millionen geschätzt wird. Der abnorme Anstieg des Beta-Amyloid-Proteins (A β) im Nervengewebe gilt nicht nur als eine der wichtigsten pathologischen Veränderungen bei Alzheimer, sondern auch als eine wichtige Ursache für neuronale Schäden bei Alzheimer. Die Forschungsergebnisse über die Neurotoxizität von A β häufen sich weiterhin. Mehrere klinische Versuche mit Arzneimitteln, die spezifisch A β beseitigen, sind jedoch gescheitert, was die Arzneimittelentwickler dazu veranlasst hat, ihre Aufmerksamkeit auf die Erhöhung der Toleranz der Nervenzellen gegenüber den zytotoxischen Wirkungen von A β zu richten.

Die traditionelle chinesische Medizin hat eine gute Wirkung auf die Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten der Patienten bei der Behandlung von Alzheimer. Was das Verständnis der Ätiologie und Pathogenese der Alzheimer-Krankheit anbelangt, so ist die Fu-Yang-Schule der Traditionellen Chinesischen Medizin der Ansicht, dass "übermäßige Yin-Transformation, unzureichende Yang-Transformation und endogenes trübes Übel" die Hauptursachen und die Pathogenese der Alzheimer-Krankheit sind. Yuan-Yang-Mangel" und "Yang-Mangel und Yin-Überschuss" spielen eine führende Rolle bei der Entstehung und Entwicklung von Alzheimer. Fuzi ist bekannt als das erste Produkt der traditionellen chinesischen Medizin zur "Rückkehr des Yang und zur Rettung der Umkehrung", mit bedeutenden Wirkungen zur Tonisierung des Feuers und zur Unterstützung des Yang. Es wird in der klinischen Behandlung der Alzheimer-Krankheit von der Schule der traditionellen chinesischen Medizin zur Tonisierung des Yang häufig eingesetzt und hat eine Reihe klinisch wirksamer Präparate wie Wu Zang Wen Yang Hua Yu Tang hervorgebracht. Aconitin ist ein wichtiger Wirkstoff in Aconitum carmichaelii. Frühere Studien haben ergeben, dass Aconitin pharmakologische Wirkungen wie kardiotonische, analgetische, antitumorale und immunmodulatorische Wirkungen hat. Sein pharmakologischer Mechanismus ist mit der Aktivierung der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) verbunden. Die Glykogensynthase-Kinase 3 β (GSK-3 β) ist eine wichtige nachgeschaltete Zielkinase, die den PI3K-Signalweg negativ reguliert. GSK-3 β, die an der Tyr216-Stelle phosphoryliert ist, ist ihre aktivierte Form, und eine A β-induzierte Überaktivierung von GSK-3 β wird als eine der wichtigen Ursachen für neuronale Schäden im AD-Prozess angesehen. Bisher gibt es keine Hinweise darauf, dass Aconitin neuronale Schäden, die durch A β-vermittelte GSK-3 β-Hyperphosphorylierung verursacht werden, abmildern kann.

In dieser Studie wurde ein Zellmodell verwendet, das durch A β 1-40 in vitro induziert wurde, um zu untersuchen, ob Aconitin neuroprotektive Wirkungen auf SH-SY5Y-Neuronen ausübt, indem es das Phosphorylierungsniveau der Tyr216-Stelle von GSK-3 β reguliert, was für das Verständnis des molekularen Mechanismus der Verwendung der traditionellen chinesischen Medizin Aconitum für die klinische Behandlung von AD auf molekularer Ebene hilfreich ist.

Bereits 15-20 Jahre oder sogar noch früher, bevor die typischen kognitiven Beeinträchtigungen und Verhaltensstörungen der Alzheimer-Krankheit auftreten, hat A β, das zytotoxische Wirkungen auf Nervenzellen hat, im Gehirn von Alzheimer-Patienten bereits eine pathologische Aggregation durchlaufen, aber zu diesem Zeitpunkt gibt es noch keine offensichtlichen Symptome von Gedächtnisverlust. A β hat eine signifikante Zytotoxizität gegenüber Nervenzellen, die nicht nur zellulären oxidativen Stress und Neuroinflammation auslöst, sondern auch die Öffnung von Ionenkanälen in der Zellmembran stört, was zu einem Ungleichgewicht der Ionenkonzentrationsgradienten innerhalb und außerhalb der Zelle, einem abnormalen Transmembranpotenzial der Zellmembran und einer direkten Schädigung der cholinergen Nervenleitungsfunktion führt, was wiederum Störungen der cholinergen Nervensignalübertragung zur Folge hat und direkt neuronale Apoptose auslöst. Wenn Patienten typische kognitive und verhaltensbezogene Beeinträchtigungen aufweisen, sind die Nervenzellen ihres Gehirns weitgehend verloren gegangen, und auf bildgebenden Untersuchungen des Gehirns lässt sich eine erhebliche Hirnatrophie feststellen. Zu diesem Zeitpunkt ist es schwierig, eine ideale klinische Wirksamkeit durch den Einsatz von Medikamenten zur Beseitigung von A β zu erreichen, was auch einer der Gründe ist, warum die Alzheimer-Krankheit seit ihrer offiziellen Definition im Jahr 1907 klinisch schwer zu behandeln ist. Die Suche nach wirksamen Medikamenten, die die Toleranz der Nervenzellen gegenüber den zytotoxischen Effekten der A β-Zellen erhöhen können, und das Eingreifen mit Medikamenten in den frühen Stadien der Alzheimer-Pathologie ist eine der wichtigen Komponenten eines umfassenden medikamentösen Therapieplans, um das anhaltende Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit wirksam zu verhindern. Ein früher Behandlungsbeginn bedeutet in der Regel, dass die Patienten eine längere medikamentöse Behandlung benötigen, und der Nutzen einer medikamentösen Behandlung muss sorgfältig gegen die Risiken der Arzneimittelsicherheit abgewogen werden. In Anbetracht der Tatsache, dass die traditionelle chinesische Medizin und ihre Wirkstoffe im Allgemeinen eine gute Sicherheit aufweisen und ihre pharmakologischen Eigenschaften für komplexe chronische Krankheiten wie Alzheimer geeignet sind, kann eine frühzeitige Intervention mit traditioneller chinesischer Medizin und ihren Wirkstoffen eine vernünftige mögliche Wahl sein.

Die Fu-Yang-Schule der Traditionellen Chinesischen Medizin schätzt die Prinzipien der Fuzi-Behandlung, die das Yang erwärmen und den Blutstau beseitigen, sehr und hat gute Ergebnisse bei der Verbesserung der kognitiven und Verhaltenssymptome bei der klinischen Behandlung von Alzheimer erzielt. Aconitin ist nicht nur eine wichtige pharmakologische Substanz von Aconitum, sondern auch eine wichtige Ursache für Aconitum-Vergiftungen. Daher ist das Gleichgewicht der Medikamente im Aconitum-Sud komplex, und dies ist auch der Hauptgrund für die Auswahl von Aconitin als Forschungsobjekt. In früheren Studien wurde festgestellt, dass Aconitin, ein wichtiger bioaktiver Bestandteil von Aconitum, die pharmakologische Aktivität von PI3K aktiviert. Die Aktivierung von PI3K kann die Aktivierung von GSK-3 β, die durch die Phosphorylierung der Tyr216-Stelle verursacht wird, negativ regulieren. GSK-3 β ist an der Entstehung, Aggregation und anschließenden neuronalen Schädigung von A β beteiligt, während A β-vermittelte Neuroinflammation und oxidativer Stress auch eine Phosphorylierungsaktivierung von GSK-3 β induzieren können. Darüber hinaus kann eine überaktivierte GSK-3 β auch die Aktivität des wichtigen Neurotransmitters Acetylcholin stören, die neuronale axonale Degeneration beschleunigen, den axonalen Transport behindern und die kognitive Dysfunktion weiter verschlimmern. Ausgehend von den oben genannten Forschungsergebnissen kann vernünftigerweise gefolgert werden, dass Aconitin dazu beiträgt, die Widerstandsfähigkeit von Nervenzellen gegen die zytotoxische Wirkung von A β zu erhöhen, und dass diese positive pharmakologische Wirkung mit seiner Hemmung der GSK-3 β-Phosphorylierung an der Tyr216-Stelle und der Aktivierung zusammenhängt. Diese Spekulation erfordert jedoch experimentelle Beweise zur Bestätigung.

In dieser Studie wurde durch Inkubation von SH-SY5Y-Zellen mit A β 1-40 erfolgreich ein Zellschädigungsmodell etabliert, das durch einen Anstieg der LDH-Werte im Zellkulturüberstand gekennzeichnet war, begleitet von einem signifikanten Anstieg der Apoptose- und Nekrose-Raten. 5 nmol/L Aconitin zeigten keine signifikante Zytotoxizität, aber die Vorbehandlung von SH-SY5Y-Zellen mit Aconitin reduzierte die durch A β 1-40 verursachte Zellschädigung signifikant. Die Freisetzung von LDH aus der Zellschädigung war signifikant reduziert, und sowohl die Apoptose- als auch die Nekrose-Raten waren deutlich verringert. Gleichzeitig wurde das Phosphorylierungsniveau von GSK-3 β an der Tyr216-Stelle signifikant reduziert, was darauf hindeutet, dass die zelluläre Sicherheit von Aconitin in dieser Konzentration akzeptabel ist und die Fähigkeit der Zellen, der A β-Zytotoxizität zu widerstehen, erhöht. Dieser Effekt könnte mit seiner Hemmung der GSK-3 β-Phosphorylierung an der Tyr216-Stelle und der Aktivierung zusammenhängen.

Es wird allgemein angenommen, dass Aconitin kardiotoxisch ist. Daher werden Methoden wie das Einweichen in sauberem Wasser, die Verarbeitung mit Galle und wiederholtes Dämpfen eingesetzt, um das Aconitin im Eisenhut zu reduzieren. Die Hydrolyse von Aconitin wird durch Langzeitbraten gefördert. Dennoch gelangen immer noch Spuren von Aconitin in den menschlichen Körper und erzeugen entsprechende pharmakologische Wirkungen. Es gibt Forschungsberichte über den Mechanismus, durch den Aconitin über die Blut-Hirn-Schranke in das zentrale Nervensystem gelangt. Ein protonengekoppelter organischer Kationen-Reverse-Carrier ist am Blut-Hirn-Schranken-Transport von Aconitin-Alkaloiden beteiligt. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass Aconitin selbst bei einer extrem niedrigen Konzentration von 5 nmol/L noch eine neuroprotektive Wirkung auf Nervenzellen ausüben kann, die ihre Widerstandsfähigkeit gegen zytotoxische A β-Schäden deutlich erhöht. Dies deutet darauf hin, dass die Wirksamkeit der Formel der traditionellen chinesischen Medizin zur Erwärmung des Yang und zur Beseitigung des Blutstaus bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit eng mit der Verbesserung der Resistenz der Nervenzellen gegen die A-β-Zytotoxizität durch Aconitin zusammenhängt. Angesichts der inhärenten Kardiotoxizität von Aconitin ist es eindeutig notwendig, strenge experimentelle In-vivo-Studien zu konzipieren, um seine In-vivo-Aktivität bei der Verbesserung der neuronalen Resistenz gegen zytotoxische A-β-Schäden zu überprüfen und gleichzeitig die Sicherheit zu gewährleisten, ohne Kardiotoxizität zu verursachen.