Studie über die hypoglykämische Wirkung und den Mechanismus der Gesamtalkaloide in Sophora alopecuroides
Diabetes ist eine Gruppe von Stoffwechselkrankheiten, die durch Hyperglykämie und schließlich durch Diabetes aufgrund von Störungen der Insulinsekretion oder Insulinfunktion gekennzeichnet sind. Den Forschungsdaten zufolge lag die Zahl der Diabetespatienten im Jahr 2017 weltweit bei 851 Millionen, und mehr als 90% von ihnen waren Typ-2-Diabetes (T2DM). T2DM ist eine komplexe Stoffwechselstörung, die durch chronische Hyperglykämie und unterschiedliche Grade der Insulinresistenz (IR) gekennzeichnet ist. Einer der Gründe für die IR ist die Dysregulation der Expression und Funktion des Glukosetransporter 4 (GLUT4)-Proteins. Insulin kann die Glukoseaufnahme im Skelettmuskel stimulieren, vor allem indem es GLUT4 veranlasst, sich vom intrazellulären Speicherort zur Plasmamembran zu bewegen. Der Transportdefekt von GLUT4 zur Zelloberfläche ist ein Hauptmerkmal der Insulinresistenz bei Typ-2-Diabetes. Daher ist das Verständnis des Translokations- und Expressionsmechanismus von GLUT4 für die Vorbeugung und Behandlung von Diabetes äußerst wichtig, was auch darauf hindeutet, dass es ein potenzieller Angriffspunkt für die Behandlung von Diabetes ist.

Sophora alopecuroides L., eine mehrjährige krautige Pflanze aus der Gattung Sophora in der Familie der Hülsenfrüchte, ist in verschiedenen Provinzen im Nordwesten Chinas und in zentralasiatischen Ländern weit verbreitet. Sie wirkt hitzelösend, entgiftend, windstillend und durstlöschend und ist in der nordwestlichen Region zu einem weit verbreiteten ethnischen Heilmittel geworden. Alkaloide sind einer der wichtigsten chemischen Bestandteile von Sophora alopecuroides, und die meisten chemischen und pharmakologischen Studien befassen sich mit den Alkaloidkomponenten von Sophora alopecuroides. Die meisten Alkaloide in Sophora alopecuroides gehören zu den Quinazolidin-Alkaloiden, die Derivate von Piperidin oder Pyridin sind. Sie haben wichtige pharmakologische Aktivitäten und Anwendungsmöglichkeiten in den Bereichen Entzündungshemmung, Antiarrhythmie, Tumorbekämpfung und Immunregulation. In den letzten Jahren haben Studien gezeigt, dass die aus Sophora alopecuroides extrahierten Gesamtalkaloide eine schützende Wirkung auf DSS-induzierte Kolitis bei Mäusen haben, Dickdarmschäden lindern, ein Ungleichgewicht der Darmmikrobiota verhindern und den Gallensäurestoffwechsel regulieren können. Es gibt nur wenige Studien über die Gesamtalkaloide von Sophora alopecuroides bei Diabetes. Daher werden in diesem Experiment die hypoglykämische Wirkung und die damit verbundenen Wirkmechanismen durch Extraktion der Gesamtalkaloide von Sophora alopecuroides untersucht, um den medizinischen Wert von Sophora alopecuroides voll auszuschöpfen und eine neue Denkweise für die Erforschung von Medikamenten gegen Diabetes zu entwickeln.

Typ-2-Diabetes (T2DM) ist eine komplexe chronische Störung des Glukosestoffwechsels, deren Inzidenzrate stetig zunimmt. Derzeit werden zur Behandlung von Typ-2-Diabetes hauptsächlich Metformin, Insulin, Sulfonylharnstoffe und andere orale Hypoglykämika eingesetzt. Zu den neuen Hypoglykämika gehören vor allem Glucagon like Peptide 1 (GLP-1)-Rezeptor-Agonisten, Dipeptidylpeptidase-4-Hemmer (DPP-4i) usw. Diese Medikamente haben mehr oder weniger Nebenwirkungen. Traditionelle Arzneimittel, die aus natürlichen Pflanzen gewonnen werden, sind nachweislich wirtschaftlicher als die moderne Medizin, haben eine gute klinische Wirksamkeit und relativ wenige Nebenwirkungen. Daher wird es immer wichtiger, nach relativ sicheren Heilpflanzen für die Behandlung von Diabetes zu suchen.
Je nach chemischer Struktur lassen sich die Hauptbestandteile der traditionellen chinesischen Medizin bei der Behandlung von Diabetes in Alkaloide, Polysaccharide, Saponine, Flavonoide und andere Kategorien einteilen. Studien haben gezeigt, dass Berberin, ein natürliches Alkaloid mit signifikanter blutzuckersenkender Wirkung, die insulininduzierte Glukoseaufnahme und die GLUT4-Translokation verbessern und damit die Insulinresistenz verringern kann. Piperidin-Alkaloide, wie z. B. Piperin-Alkaloide, aktivieren den vorgelagerten Weg der AMPK in L6-Zellen, wodurch die AMPK phosphoryliert und die GLUT4-Translokation zur Plasmamembran induziert wird. Bei den Gesamtalkaloiden von Sophora alopecuroides handelt es sich um Alkaloide, die aus der Heilpflanze Sophora alopecuroides extrahiert werden, die der allgemeine Name für eine Vielzahl von Alkaloiden ist, darunter Sophocarpin, Sophoridin, Matrin usw. Die bisherige Forschung zeigt, dass die gesamten Alkaloide von Sophora alopecuroides eine bestimmte pharmakologische Rolle bei der Anti-Tumor-, Anti-Mikroben-, Blutdruck-Senkung, etc. spielen, aber es gibt nur wenige Berichte über die Studie von Diabetes. Daher wurden in diesem Experiment die Gesamtalkaloide aus den oberirdischen Teilen von Sophora alopecuroides extrahiert, um ihre hypoglykämische Wirkung zu untersuchen.
Die Membranverlagerung von GLUT4-Zellen im Körper wird durch mehrere Signalwege beeinflusst, und ein wichtiger Weg, der die GLUT4-Verlagerung beeinflusst, ist der durch Insulin vermittelte Signalweg. Insulin kann sich an den Insulinrezeptor (IR) binden und die Glykogensynthese, die Glukoseaufnahme und den Glukoseabbau über den Phosphatidylinositol-3-Kinase/Proteinkinase B (PI3K/AKT)-Signalweg regulieren und dadurch eine regulierende Wirkung auf den Blutzuckerspiegel ausüben. Dieses Experiment konzentrierte sich auf L6-Zellen und ergab keine signifikante Veränderung der AKT-Phosphorylierungswerte nach der Behandlung mit TASA, was darauf hindeutet, dass die blutzuckersenkende Wirkung von TASA den AKT-Stoffwechselweg nicht beeinflusst. Die Glukoseaufnahme in der Skelettmuskulatur kann auch über den insulinunabhängigen AMPK-Stoffwechselweg aktiviert und verwertet werden. Der Mechanismus besteht darin, dass die AMPK-Aktivierung eine Phosphorylierung von TBC1D1 bewirkt, die wiederum die Expression des nachgeschalteten Signalmoleküls GLUT4 hochreguliert und dessen Transport von der Zelle zur Zellmembran fördert, wodurch die Aufnahme und Verwertung von Glukose durch die Zelle erhöht wird. PKC kann in verschiedene Kinase-Subtypen unterteilt werden, darunter typische PKC (PKC- α, PKC-β、PKC-γ) ， Die Forschungsergebnisse zu neuartigen PKC (PKC- ε, PKC- η, PKC- θ) und atypischen PKC (PKC- Zeta, PKC- λ) zeigen, dass die Verwendung von PKC- Zeta-Inhibitoren den Glukosetransport unter Insulinstimulation hemmt, während die Aktivierung von PKC- Zeta den Glukosetransport steigern kann. In diesem Experiment wurden die Auswirkungen von TASA auf die AMPK- und PKC-Stoffwechselwege in Zellen untersucht, und es wurde festgestellt, dass sowohl die Phosphorylierungswerte von AMPK als auch von PKC erhöht waren, was darauf hindeutet, dass TASA die GLUT4-Expression durch Aktivierung der AMPK- und PKC-Stoffwechselwege weiter hochregulieren kann.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sich dieses Experiment, basierend auf GLUT4 als Ziel, auf die Expression und Translokation von GLUT4 durch TASA konzentrierte. Die Ergebnisse zeigten, dass TASA die Glukoseaufnahme sowie die GLUT4-Translokation und -Expression in L6-Skelettmuskelzellen effektiv steigern konnte. Weitere Untersuchungen des Mechanismus ergaben, dass TASA die GLUT4-Proteinexpression durch zwei Signalwege, AMPK und PKC, fördert. Diese Ergebnisse weisen auf das Potenzial von TASA bei der Behandlung von Diabetes hin. Allerdings fehlen in dieser Studie noch die relevanten Experimente mit TASA am lebenden Objekt. Spätere Studien werden die Wirkung von TASA auf den Blutzuckerspiegel und damit zusammenhängende Indikatoren des lebenden Modells durch seine Wirkung auf das Typ-2-Diabetes-Mausmodell beobachten.