Regulierung des ERK/P27Kip1-Signalwegs durch Isorhynchophyllin verbessert Bleomycin-induzierte Lungenfibrose bei Mäusen
Die Lungenfibrose (PF) ist eine chronische interstitielle Lungenerkrankung, die durch eine anormale Proliferation von Lungenfibroblasten, eine übermäßige Anhäufung von extrazellulärer Matrix (ECM), Entzündungsschäden und die Zerstörung von Gewebestrukturen gekennzeichnet ist und letztlich zur Bildung von Lungennarben, Lungenfunktionsstörungen und Atemversagen führt. Verschiedene Faktoren wie oxidativer Stress, Entzündungsreaktion, Fibroblastenproliferation und -aktivierung sowie anormale ECM-Ablagerungen sind an der Pathogenese der Lungenfibrose (PF) beteiligt. Noch wichtiger ist, dass der Prozess der Proliferation und Differenzierung von Lungenfibroblasten zu Myofibroblasten (MFb) der Schlüssel zur Entstehung der Lungenfibrose sein könnte. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass sich Lungenfibroblasten unter der Stimulation von Zytokinen wie dem transformierenden Wachstumsfaktor - β 1 (TGF - β 1) vermehren und in Alpha-Glattmuskel-Aktin (α - SMA) positive MFb differenzieren können. MFb wird durch seine Synthese einer großen Menge an ECM und pro-fibrotischen Faktoren als ein wichtiger pathogener Mechanismus für das Fortschreiten der Lungenfibrose angesehen. Daher könnte die Erforschung der Mechanismen der Proliferation und Differenzierung von Lungenfibroblasten und die Identifizierung ihrer hemmenden Ziele eine mögliche Strategie zur Linderung der Lungenfibrose sein.

Isorhynchophyllin (IRN) ist ein tetrazyklisches Indolalkaloid, das aus der traditionellen chinesischen Medizin Hook Vine isoliert wurde. Frühere Studien haben ergeben, dass IRN verschiedene Wirkungen hat, z. B. antioxidativ, entzündungshemmend, proliferationshemmend und neuroprotektiv. Guo et al. fanden heraus, dass IRN die durch Monocrotalin induzierte pulmonale arterielle Hypertonie lindert, indem es die Proliferation der glatten Muskelzellen der Lungenarterie hemmt und den pulmonalen Gefäßumbau reduziert. Weitere Untersuchungen haben ergeben, dass IRN eine gewisse lindernde Wirkung auf Asthma bronchiale hat, indem es die Proliferation der glatten Muskelzellen der Bronchien hemmt. Neueste Forschungen haben ergeben, dass Isorhynchophyllin eine gewisse schützende Wirkung auf die durch Siliziumdioxid verursachte Lungenverletzung bei Mäusen hat. Unsere frühere Forschung ergab, dass Mimosa-Alkaloide die Proliferation und Differenzierung von Lungenfibroblasten, die durch TGF-β 1 induziert werden, signifikant hemmen können, indem sie die Phosphorylierung von extrazellulär regulierten Proteinkinasen 1/2 (ERK1/2) hemmen und die Expression von p27Kip1 hochregulieren. IRN hemmt signifikant die Proliferation von neonatalen ventrikulären Myozyten der Ratte, die durch Angiotensin II (AngII) induziert wird, durch Unterdrückung der Phosphorylierung von ERK1/2. Basierend auf dem oben genannten Forschungshintergrund zielt diese Studie darauf ab, die Anti-PF-Wirkung und den Mechanismus von IRN zu erforschen, indem sie auf die ERK1/2- und p27Kip1-Signalwege abzielt und neue Ideen für die Forschung und Entwicklung traditioneller chinesischer Medizin mit Anti-PF-Wirkung liefert.

Die Lungenfibrose ist eine fortschreitende interstitielle Erkrankung, die durch eine übermäßige Proliferation von Fibroblasten und die Ablagerung von extrazellulärer Matrix gekennzeichnet ist, was letztlich zur Zerstörung der Lungenstruktur und zur Bildung fibrotischer Läsionen führt und eine schlechte Prognose hat. Gegenwärtig werden zur Behandlung der Lungenfibrose hauptsächlich Glukokortikoide und Immunsuppressiva eingesetzt, die jedoch schwerwiegende Nebenwirkungen haben. In den letzten Jahren hat sich die Erforschung und Anwendung der traditionellen chinesischen Medizin zur Behandlung der Lungenfibrose mit der kontinuierlichen Vertiefung der Forschung über Lungenfibrose allmählich verstärkt. Die traditionelle chinesische Medizin und ihre Wirkstoffe haben eine gute Anti-Lungenfibrose-Aktivität gezeigt, indem sie die Expression von Entzündungsfaktoren reduzieren, die Proliferation von Lungenfibroblasten hemmen, die Apoptose von Lungenfibroblasten induzieren und den Fibroseprozess blockieren. Sie können die Fibrosesymptome wirksam verbessern und das Fortschreiten der Krankheit verzögern. Frühere Studien haben ergeben, dass Monomere von Alkaloiden in der traditionellen chinesischen Medizin, wie Methylprednisolon und Oxymatrin, bestimmte Wirkungen bei der Linderung von Lungenfibrose haben. Unsere Forschungsgruppe fand auch in einem frühen Stadium heraus, dass Mimosa-Alkaloide und Rutaecarpin eine gewisse lindernde Wirkung auf die Bleomycin-induzierte Lungenfibrose haben. Andere Studien haben gezeigt, dass traditionelle chinesische Arzneimittel wie Danshensu und Danshensu B die Bleomycin-induzierte Lungenfibrose durch Hemmung der Proliferation und Differenzierung von Lungenfibroblasten verbessern. Frühere Studien haben ergeben, dass IRN die durch MCT induzierte PAH lindert, indem es die Proliferation von PASMCs hemmt und den pulmonalen Gefäßumbau reduziert, und eine gewisse lindernde Wirkung auf Bronchialasthma hat, indem es die Proliferation von glatten Bronchialmuskelzellen hemmt. In dieser Studie wurde jedoch festgestellt, dass nach einer 21-tägigen Behandlung mit IRN die Kollagenablagerung und die Expression von Kollagen I im Lungengewebe von PF-Mäusen signifikant reduziert waren, die Expression von α-SMA war signifikant reduziert, und der Grad der Lungenschädigung war signifikant reduziert. Weitere In-vitro-Experimente zeigten, dass IRN die TGF-β-1-induzierte Proliferation von Lungenfibroblasten signifikant hemmen, die TGF-β-1-induzierte Zellmigration signifikant reduzieren und in unterschiedlichem Maße die Expression von TGF-β-1-induziertem alpha-SMA und Kollagen I in Lungenfibroblasten hemmen kann. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Isorhynchophyllin die BLM-induzierte Lungenfibrose durch Hemmung der Proliferation und Differenzierung von Lungenfibroblasten verbessern kann.

Die Forschung hat gezeigt, dass die Proliferation, Migration und Differenzierung von Lungenfibroblasten zu MFb eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der Lungenfibrose spielen. Unter ihnen spielt TGF-β 1 eine Schlüsselrolle bei der Proliferation und Differenzierung von Fibroblasten zu MFb. Die Forschung hat herausgefunden, dass TGF-β 1 die Proliferation und Differenzierung von Lungenfibroblasten durch die Aktivierung des Smad-Signalweges fördern und auch die Proliferation und Differenzierung von Lungenfibroblasten durch die Aktivierung des MAPK-Signalweges induzieren kann. Das Cyclin-abhängige Kinase-Inhibitorprotein p27Kip1 ist ein Mitglied der Cip/Kip-Familie von CDK-Inhibitoren und ein negativer Regulator der Proteinkinase CDK2/Cyclin E. Es kann den Zellzyklus in der G0/G1-Phase blockieren. Der Spiegel von p27Kip1 ist in der G0/G1-Phase des Zellzyklus relativ hoch. Unter mitotischer Stimulation wird p27Kip1 schnell abgebaut, so dass CDK2/Cyclin E die Zellproliferation fördern kann. Unsere Forschungsgruppe fand heraus, dass TGF-β 1 die Proliferation und Differenzierung von Lungenfibroblasten induziert, indem es die Phosphorylierung von ERK1/2 hochreguliert und die Expression von p27Kip1 hemmt, während der ERK1/2-Inhibitor PD98059 die durch TGF-β 1 induzierte Proliferation und Aktivierung von Lungenfibroblasten hemmt, indem er die ERK1/2-Phosphorylierung hemmt und die Expression von p27Kip1 hochreguliert. Inzwischen fanden wir auch, dass Mimosa Alkaloide TGF - β 1 induzierte Proliferation und Aktivierung von Lungenfibroblasten durch Hochregulieren der Expression von p27Kip1 hemmten. Frühere Studien haben ergeben, dass IRN die durch MCT induzierte PAH durch Hemmung der Phosphorylierung von ERK1/2 und Hochregulierung der Expression von p27Kip1 lindert und dadurch die durch den Plättchenaktivierungsfaktor induzierten PASMCs unterdrückt. Weitere Forschungen haben ergeben, dass IRN die Entwicklung von Myokardhypertrophie durch Unterdrückung des MAPK-Signalwegs hemmt. In dieser Studie wurde festgestellt, dass die Verabreichung von IRN über 3 Wochen die Expression von TGF-β 1 im Lungengewebe von Mäusen mit Lungenfibrose signifikant reduzierte, die Phosphorylierung von ERK1/2 hemmte, die Expression von p27Kip1 hochregulierte und die Expression von CDK2/Cyclin E1 herunterregulierte. Weitere in vitro Experimente zeigten, dass IRN die TGF-β 1-induzierte ERK1/2-Phosphorylierung signifikant hemmen, die Expression von p27Kip1 signifikant hochregulieren und die Expression von CDK2/Cyclin E1 signifikant herunterregulieren kann. Diese Ergebnisse legen nahe, dass IRN die Proliferation und Differenzierung von Lungenfibroblasten durch die Regulierung von ERK/p27Kip1 hemmen kann.

Zusammenfassend deutet unsere Studie darauf hin, dass IRN die Umwandlung von Fibroblasten in Myofibroblasten hemmen kann, indem es den ERK-Signalweg unterdrückt und die Expression von p27Kip1 hochreguliert, wodurch die durch BLM induzierte PF gelindert wird. Diese Studie liefert neue theoretische Grundlagen für die klinische Anwendung von IRN und neue Ideen für die Behandlung von PF.