Studie über den Wirkmechanismus von Er Zhi Wan bei der Bekämpfung der Alzheimer-Krankheit auf der Grundlage von Serum-Metabolomik und Netzwerk-Pharmakologie
Er Zhi Wan stammt aus dem klassischen Rezept aus der Ming-Dynastie "Yi Bian" Band 1 und hat die Wirkung, die Nierenessenz zu nähren, Blutungen zu stoppen und den Körper und die Knochen zu stärken. Er Zhi Wan besteht aus Stechpalmensamen und trockenem Lotusgras. Pharmakologische Studien haben gezeigt, dass Er Zhi Wan eine alterungshemmende, entzündungshemmende und tumorhemmende Wirkung hat. Ähnliche Studien haben ergeben, dass Er Zhi Wan die Lern- und Gedächtnisfähigkeiten von D-Galaktose-induzierten alternden Ratten verbessern kann, Anti-Aging-Funktionen hat, freie Radikale im Gehirn beseitigt und Neuronen schützt. Die Wirkstoffe von Er Zhi Wan, wie Quercetin, Geraniol, β-Sitosterol, Naringenin und Icarium, können die Alzheimer-Krankheit (AD) verbessern, und der Wirkmechanismus dieser Verbindungen ist eng mit dem PI3K/Akt-Signalweg verbunden. Derzeit ist die Forschung zu Er Zhi Wan nur auf der allgemeinen therapeutischen Ebene durchgeführt worden, und sein Anti-AD-Mechanismus ist nicht aufgeklärt worden, was seine klinische Anwendung stark behindert.
Alzheimer ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, von der derzeit weltweit mehr als 50 Millionen Menschen betroffen sind. Es wird erwartet, dass sie in einer alternden Bevölkerung zu einem großen Problem wird, das eine enorme Belastung für Patienten, Familien und Gesundheitssysteme darstellt. Alzheimer ist die häufigste altersbedingte Demenz und macht etwa 70% aller Demenzfälle aus. Obwohl die endgültige positive Diagnose von Alzheimer immer noch eine postmortale Analyse von Hirngewebe erfordert, wurden immer mehr Biomarker für Liquor, Blut und Positronen-Emissions-Tomographie vorgeschlagen, und es wird erwartet, dass sie durch die Kombination von klinischen Standards und Bewertungen eine frühzeitige, empfindliche und spezifische Diagnose für lebende Patienten ermöglichen. Zu den Merkmalen der Alzheimer-Krankheit gehören extrazelluläre Amyloid-beta (A β)-Plaques, neuronale Einschlüsse, die aus verkürzten und phosphorylierten Formen des Mikrotubuli stabilisierenden Proteins Tau bestehen (neurofibrilläre Tangles), unterernährte neuronale Prozesse, der Verlust von Synapsen und Neuronen sowie eine ausgeprägte Gliose mit Veränderungen der Morphologie und Funktion von Mikroglia und Astrozyten. In den letzten Jahren hat die Metabolomik-Technologie im Blut eine große Rolle bei der Diagnose und der Erforschung der Mechanismen der Alzheimer-Krankheit gespielt und kann sogar als spezifisches Nachweisinstrument für das Screening von Alzheimer eingesetzt werden. Die metabolischen Grundlagen der Alzheimer-Krankheit sind nur unzureichend erforscht, und der Zusammenhang zwischen Anomalien des Stoffwechselsystems und der Entstehung der Alzheimer-Krankheit ist noch unklar. Das Verständnis dafür, wie allgemeine Stoffwechselstörungen mit der Schwere der Neuropathologie der Alzheimer-Krankheit und der letztendlichen Ausprägung der Alzheimer-Symptome in Hochrisikopopulationen zusammenhängen, ist für die Entwicklung wirksamer Behandlungen zur Verbesserung der Krankheit von entscheidender Bedeutung. Die Netzwerkpharmakologie ist eine aufstrebende, interdisziplinäre und hochmoderne Disziplin im Zeitalter der künstlichen Intelligenz und der Big Data für die systematische Untersuchung von Arzneimitteln. Der Schwerpunkt liegt auf der Analyse der molekularen Beziehungen zwischen Arzneimitteln und Behandlungszielen aus der Perspektive der Systemebene und biologischer Netzwerke. Sie findet breite Anwendung bei der Entdeckung von Wirkstoffen in Arzneimitteln und in der traditionellen chinesischen Medizin, bei der Interpretation allgemeiner Wirkmechanismen und bei der Analyse von Arzneimittelkombinationen und Kompatibilitätsregeln für Formeln. Sie liefert neue Ideen für die Untersuchung komplexer Systeme in der traditionellen chinesischen Medizin und neue technologische Unterstützung für den klinischen rationalen Einsatz von Arzneimitteln und die Entwicklung neuer Medikamente. Daher wurde in dieser Studie die Hochdurchsatz-Metabolomik in Verbindung mit Techniken der Netzwerkpharmakologie eingesetzt, um potenzielle Komponenten und Kernmetaboliten zu entdecken, die mit der Krankheit in Verbindung stehen, und um den Wirkmechanismus des Arzneimittels zu klären.

In dieser Studie wurden 15 Blut-Biomarker entdeckt, die mit Hilfe von Metabolomics-Techniken eng mit der Alzheimer-Krankheit verbunden sind und deren Stoffwechselmechanismen und physiologische Bedeutung mit der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit in verschiedenen Stadien zusammenhängen. Es folgt eine Erläuterung.

Der Lern- und Gedächtnismechanismus des Körpers ist eng mit Metaboliten wie 5-HT verbunden. Tyrosin ist eine nicht essentielle Aminosäure, die bei Menschen und Tieren durch Hydroxylierung von Phenylalanin entsteht. Sie ist ein Vorläufer von Monoamin-Neurotransmittern wie Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin. Dopamin reguliert die psychologische Aktivität, die Emotionen, das Erkennen, das Denken und das schlussfolgernde Denken über den Mittelhirnrand, die Mittelhirnrinde, die Substantia nigra striatum und den Knotentrichterweg und beeinflusst indirekt das Gedächtnis. 3-Methoxy-4-hydroxyphenylethylenglykolsulfat und Homovanillinsäure sind beides Metaboliten des Dopamin-Stoffwechselwegesystems. In dieser Studie waren die Konzentrationen von 3-Methoxy-4-hydroxyphenylenglykolsulfat und N-Acetyl-5-hydroxytryptamin im Serum der Ratten der Modellgruppe signifikant höher als in der Scheinoperationsgruppe, während die Konzentrationen von Vanillinsäure und Vanillylmandelsäure in der Modellgruppe niedriger waren als in der Scheinoperationsgruppe. Er Zhi Wan kann den Gehalt an endogenen Metaboliten bei AD-Ratten regulieren (P<0,05), was darauf hindeutet, dass Er Zhi Wan die Lern- und Gedächtnisfähigkeiten von AD-Ratten durch die Regulierung des Gehalts an Monoamin-Neurotransmittern und deren Metaboliten verbessern kann.

Der wichtigste hemmende Aminosäure-Neurotransmitter im Nervensystem, die Gamma-Aminobuttersäure, wird ebenfalls mit der kognitiven Funktion in Verbindung gebracht. Gamma-Aminobuttersäure spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung des Erregungsgleichgewichts im Gehirn und der Hemmung der Nervenleitung. Autopsie- und Tiermodellstudien haben gezeigt, dass das Gamma-Aminobuttersäure-System im pathologischen Prozess der Alzheimer-Krankheit gestört ist. 4-Guanidobuttersäure ist ein Vorläufer der Gamma-Aminobuttersäure. Bei Patienten mit Arginasemangel führen erhöhte Werte von 4-Guanidinobuttersäure zu verschiedenen klinischen Syndromen wie geistiger Behinderung, Entwicklungsstörungen und Epilepsie. In dieser Studie reduzierte Er Zhi Wan den Gehalt an 4-Guanidinobuttersäure im Blut von AD-Ratten und erhöhte den Gehalt an Gamma-Aminobuttersäure im Hippocampus, was darauf hindeutet, dass Er Zhi Wan die Synthese von Gamma-Aminobuttersäure fördern, die durch Hyperammonämie verursachten Schäden am Nervensystem reduzieren und somit neuroprotektive Wirkungen ausüben kann.

Glutaminsäure und Asparaginsäure sind zwei wichtige exzitatorische Aminosäure-Neurotransmitter, die eine wichtige Rolle bei der Übertragung von erregenden Informationen im Nervensystem spielen. Sie stehen im Zusammenhang mit dem Überleben, der Synapsenbildung und der Plastizität von Neuronen. Glutamat und Aspartat sind erregende Aminosäuren, die von der präsynaptischen Membran freigesetzt werden und selektiv an G-Protein-vermittelte Glutamatrezeptoren und N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren binden, was zur Öffnung von Calciumkanälen führt. Dies erhöht den Ca2+-Einstrom in die postsynaptische Membran und ist an der Entstehung und Aufrechterhaltung der Langzeitpotenzierung (LTP) der synaptischen Übertragung beteiligt. Die LTP gilt als Indikator für die neuronale physiologische Aktivität während des Prozesses der Gedächtnisbildung und -konsolidierung. Der Gehalt an Glycin und Asparaginsäure in der Modellgruppe stieg signifikant an (P<0,01), während der Gehalt an Glycin und Asparaginsäure in der Behandlungsgruppe signifikant abnahm (P<0,01). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Er Zhi Wan die Synthese von erregenden Aminosäuren im Gehirn hemmen kann und dadurch eine schützende Wirkung auf die Nervenzellen ausübt.

Taurin ist eine bedingt essentielle Aminosäure, die vor allem in der Großhirnrinde, dem Hippocampus und dem Kleinhirn vorkommt. Im zentralen Nervensystem spielt Taurin als zweithäufigste endogene Aminosäure eine Rolle bei der neuronalen Regulierung, der osmotischen Regulierung, der Aufrechterhaltung der Kalziumhomöostase, der Membranstabilität, der antioxidativen Funktion, dem entzündungshemmenden Prozess und dem Neuroschutz. Taurin hat auch neuroprotektive Wirkungen bei vielen pathologischen Zuständen, wie z. B. bei Alzheimer und Chorea Huntington, gezeigt. Während des Fortschreitens der Alzheimer-Krankheit aggregieren die A β-Monomere zu neurotoxischen löslichen A β-Oligomeren, was zu kognitiven Beeinträchtigungen führt. Berichten zufolge ist der Tauringehalt im Gehirn von Alzheimer-Patienten reduziert, und Taurin kann die Anhäufung von A β hemmen. Außerdem hat Taurin einen erheblichen Einfluss auf die intellektuelle Entwicklung von Ratten. Die Injektion von Taurin in den Körper kann den Acetylcholingehalt im Gehirn erhöhen, und die langfristige Einnahme von Taurin hat keine Toxizität oder andere Nebenwirkungen. In dieser Studie nahm die Taurinkonzentration im Blut der Ratten der Modellgruppe nach der Verabreichung von Er Zhi Wan ab, während sie nach der Behandlung mit Er Zhi Wan deutlich anstieg. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass Er Zhi Wan die Anhäufung von A β-Protein durch die Regulierung des Taurinstoffwechsels hemmen kann.

Adenosin ist für die Regulierung, Integration und Feinabstimmung der neuronalen Aktivität verantwortlich und beeinflusst damit zusammenhängende Gehirnfunktionen wie Schlaf und Wachsein, Kognition und Gedächtnis sowie neuronale Schäden und Degeneration. Uridin als Vorläufer der Membranphospholipidbiosynthese erhöht nachweislich die Anzahl der Gehirnsynapsen und verbessert langfristig das Lernen und Gedächtnis, indem es den frühen apoptotischen Zelltod bei Neugeborenen verringert. Im Vergleich zur Scheinoperation waren die Adenosin- und Uridinwerte in der Modellgruppe deutlich erhöht, während die Adenosin- und Uridinwerte in der Behandlungsgruppe deutlich niedriger waren als in der Modellgruppe. Die Wiederherstellung von Adenosin und Uridin auf ein gesundes Niveau kann das Lernen und das Gedächtnis von AD-Ratten verbessern, indem die Struktur und Funktion der Neuronen im Er Zhi Wan beeinflusst wird.

Tryptophan ist eine für den menschlichen Körper essentielle Aminosäure, die an der Synthese von Proteinen und einigen wichtigen Wirkstoffen (Serotonin, Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid und Niacin) beteiligt ist. Ein Ungleichgewicht des Aminosäurenwegs im Urin von Hunden wird mit Alzheimer in Verbindung gebracht. Der Kynureninweg besteht aus zwei Zweigen, die zur Bildung von Xanthin und Kynurenin oder zur Produktion von 3-Hydroxyanthranilat und 3-Methoxyanthranilat führen. Der Caninharnsäure werden als N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-Antagonist neuroprotektive Wirkungen zugeschrieben, während den Metaboliten der anderen Zweige, darunter 3-Hydroxyanthranilsäure und 3-Methoxyanthranilsäuresalze, Neurotoxizität zugeschrieben wird. Die Anhäufung von 3-Hydroxyanthranilsäure und 3-Methoxyanthranilsäuresalzen kann zur Apoptose von Astrozyten und bestimmten Nervenzellen führen, wodurch die Arbeit des neuronalen Mikroglialnetzes geschwächt, die Synthese neurotropher Faktoren verringert und das gesamte Nervensystem geschädigt wird. Er Zhi Wan reduziert den Gehalt an 3-Hydroxyanthranilat im Urin von AD-Ratten, was darauf hindeutet, dass Er Zhi Wan die Nervenzellen schützen kann, indem es neurotoxische Substanzen reduziert.

Darüber hinaus haben Studien gezeigt, dass Gewebeprotease D ein wichtiger diagnostischer Faktor für Alzheimer sein kann. In der Studie wurden Veränderungen ausgewählter Proteine, die mit der Entstehung der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht werden, in Plasmaproben von Kontrollpersonen und Patienten mit kognitiven Beeinträchtigungen untersucht. Um die Krankheit genau zu klassifizieren, wurden bei 56 Teilnehmern Hyperintensitäten der weißen Substanz anhand von klinischen kognitiven Tests, Amyloid-Positronenemissionstomographie und Magnetresonanztomographie-Scores untersucht. Die Plasmaspiegel von Cathepsin D wurden bei den Probanden mittels Immunoblotting und Enzymimmunoassay (ELISA) untersucht. Untersuchung der Korrelation zwischen den Plasmagewebeprotease-D-Spiegeln und AD-bezogenen Faktoren und klinischen Merkmalen durch statistische Analyse. Durch quantitative Immunoblotting- und ELISA-Analysen fanden wir heraus, dass im Vergleich zur Kontrollgruppe die Plasmaspiegel von Cathepsin D (eine wichtige lysosomale Protease), die sich in den Amyloid-Plaques im Gehirn ablagert, reduziert waren. Der Plasmaspiegel von Cathepsin D ist negativ mit dem Gesamtergebnis der Clinical Dementia Rating Scale korreliert. Das umfassende multivariate logistische Regressionsmodell deutet darauf hin, dass der Plasmagewebeprotease-D-Spiegel eine hohe Leistungsfähigkeit bei der Unterscheidung von AD- und Nicht-AD-Patienten aufweist. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Protease-D-Spiegel im Plasmagewebe eng mit der Alzheimer-Krankheit zusammenhängt und als diagnostischer Biomarker für die phänologische Selektion von Alzheimer entwickelt werden kann.

Nach der Intervention mit Er Zhi Wan bei AD-Ratten stiegen die Werte von Uridin, 3-Hydroxyanthranilsäure, p-Kresolsulfat, p-Kresol, N-Acetylserotonin, 3-Methoxy-4-hydroxyphenylenglykolsulfat, 4-Guanidinobuttersäure, Adenosin, Kreatinin, Vanillinsäure, Taurin, Indolyloxysulfat, Hypervanadat, Zitronensäure und Phenylacetylglycin waren wieder normal. Die Ergebnisse der Analyse der Anreicherung von Stoffwechselwegen deuten darauf hin, dass Er Zhi Wan durch die Regulierung von Prozessen wie dem Tryptophan-Stoffwechsel, dem Taurin-Stoffwechsel und dem Stoffwechsel von niedrigem Taurin, dem Zitronensäurezyklus (TCA-Zyklus), dem Glyoxylat-Stoffwechsel und dem Dicarbonsäure-Stoffwechsel eine synergistische Wirkung bei Alzheimer haben kann. Die Ergebnisse der Netzwerkpharmakologie zeigen, dass mehrere Komponenten in der Formel zusammenwirken und mehrere Ziele im Zusammenhang mit Alzheimer betreffen, was den synergistischen Effekt mehrerer Komponenten und Ziele in Rezepten der traditionellen chinesischen Medizin widerspiegelt. Die wichtigste Entdeckung ist der Schnittpunkt von Metabolomik und Netzwerkpharmakologie, nämlich Cathepsin D, das möglicherweise das zentrale Ziel und der Schlüssel zur Wirksamkeit von Er Zhi Wan bei der Behandlung von Alzheimer ist. Die direkt wirkende Komponente, die damit zusammenhängt, ist Quercetin, das sowohl in Ligustrum lucidum als auch in Alternanthera philoxeroides enthalten ist, und das sich als einer der wirksamen Bestandteile dieser Formel erwiesen hat. Basierend auf den oben genannten Ergebnissen, glaubt diese Studie, dass es eine bedeutende Bedeutung für die Forschung in der Behandlung von Alzheimer hat, und weitere Validierungsforschung wird sich schrittweise auf die Arbeit von Quercetin auf Gewebeprotease D konzentrieren. Die Schlussfolgerung dieser Studie bietet eine theoretische Grundlage für die Untersuchung des Anti-AD-Mechanismus von Er Zhi Wan, und weitere Forschung ist noch notwendig.