Studie über den Mechanismus von Curcumin beim Schutz der Osteoblastenfunktion durch antioxidativen Stress
Osteoporose ist eine der häufigsten degenerativen Knochenerkrankungen, die durch eine geringe Knochenmasse, Veränderungen der Knochenmikrostruktur und ein erhöhtes Frakturrisiko gekennzeichnet ist und das Leben älterer Menschen, insbesondere postmenopausaler Frauen, stark beeinträchtigt. Osteoblasten sind für die Knochenbildung verantwortlich, während Osteoklasten an der Knochenresorption beteiligt sind. Die pathologische und physiologische Grundlage der Osteoporose ist eine Zunahme der Osteoklastenabsorption, während eine Funktionsstörung der Osteoblasten zu einer verminderten Knochenbildung und einem Nettoknochenverlust führt. Die Forschung hat gezeigt, dass oxidativer Stress ein wichtiger pathogener Faktor bei der Osteoporose ist, und die durch übermäßige Oxidation verursachte Dysfunktion der Osteoblasten, die zu einem Mangel an Osteogenese führt, ist eine wichtige Ursache für den Nettoknochenverlust bei der Entwicklung von Osteoporose. Oxidativer Stress hemmt nicht nur die Differenzierung und Proliferation von Osteoblasten, sondern führt auch zum Zelltod. Daher kann die Verringerung des oxidativen Stresses durch medikamentöse Intervention dazu beitragen, die Funktion der Osteoblasten zu schützen und ihr Absterben zu verringern, was eine gewisse Wirkung auf die Verbesserung der Osteoporose hat.
Curcumin (Cur) ist eine gelbe Substanz im Rhizom der Kurkuma, die entzündungshemmend, antioxidativ, antibakteriell und krebshemmend wirkt. Es wird häufig als Gewürz und wirksames Kraut verwendet. Laut Li et al. reduziert die Vorbehandlung mit Cur die Apoptose der Osteoblasten und erhält ihre Differenzierungsfunktion aufrecht, indem die hemmende Wirkung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) auf den GSK3 β - Nrf2-Signalweg beseitigt wird. Darüber hinaus hat das von dem 3D-gedruckten Gerüst freigesetzte Liposom Cur in vitro eine signifikante Zytotoxizität gegen Osteosarkomzellen (Knochenkrebszellen), fördert aber das Überleben und die Vermehrung von Osteoblasten (gesunde Knochenzellen). Die Wirkung von Cur auf die Proliferation von Osteoblasten unter oxidativem Stress und sein Regulationsmechanismus auf das Redoxsystem der Osteoblasten sind jedoch noch unklar. Daher wurde in dieser Studie Wasserstoffperoxid (H2O2) verwendet, um oxidativen Stress zu induzieren und ein Modell der Funktionsbeeinträchtigung von Osteoblasten zu konstruieren. Durch die Beobachtung der regulatorischen Effekte von Cur auf die Zellaktivität, die Proliferation, die Differenzierung und das Redoxsystem wurde der Mechanismus aufgeklärt, durch den Cur die Funktion von Osteoblasten unter oxidativem Stress schützt.

Die Schädigung durch oxidativen Stress ist eine der Hauptursachen für Osteoporose und/oder Osteonekrose. Die Zugabe von H2O2 zum Kulturmedium, um eine Funktionsstörung der Osteoblasten zu induzieren, ist ein etabliertes Zellmodell, das Osteoporose simuliert. H2O2 ist eine weit verbreitete reaktive Sauerstoffspezies (ROS) mit einer langen Halbwertszeit und einer leichten Penetration verschiedener Plasmamembranen, die eine signifikante Lipidoxidation, Proteinschädigung und DNA-Fragmentierung hervorrufen kann, was letztlich zum Zelltod und zu Funktionsstörungen führt. In dieser Studie wurden primäre Osteoblasten von Ratten mit H2O2 behandelt, was zu einem Rückgang der Zellaktivität, der Proliferationsrate und der Differenzierungsrate führte, begleitet von einem Ungleichgewicht zwischen Oxidation und Reduktion, was auf die erfolgreiche Konstruktion eines Modells für oxidativen Stress bei Osteoblasten hinweist.
Derzeit werden zur Behandlung der Osteoporose hauptsächlich Bisphosphonate, Hormontherapie, selektive Östrogenrezeptormodulatoren, Calcitonin, Denosumab sowie Kalzium- und Vitamin-D-Präparate eingesetzt. In jüngster Zeit sind auch synthetische Stoffwechselmedikamente wie Teriparatid, Strontiumranelat und Romuximab auf den Markt gekommen. Eine Netzwerk-Metaanalyse hat gezeigt, dass die verschiedenen Medikamente unterschiedliche therapeutische Wirkungen auf die Osteoporose in den verschiedenen Teilen des Körpers haben. Darüber hinaus müssen auch die Sicherheitsprobleme und unerwünschten Nebenwirkungen einiger Medikamente ernst genommen werden. Daher untersuchen Forscher die Wirksamkeit von Naturheilmitteln, um wirksame und nebenwirkungsarme Behandlungsmethoden für Osteoporose zu finden. Gegenwärtig hat die Forschung herausgefunden, dass natürliche Antioxidantien wie Cur, Resveratrol, Kamelie usw. sicherere und wirksamere alternative Behandlungsstrategien bieten können. Allerdings ist der Mechanismus, durch den Cur die Osteoporose verbessert, noch nicht vollständig geklärt. Daher zielt diese Studie darauf ab, den Mechanismus zu untersuchen, durch den Cur die Osteoblasten vor Schäden durch oxidativen Stress schützt, und zwar aus der Perspektive der Redox- und Signalwege. Unsere experimentellen Daten zeigen, dass Cur in verschiedenen Konzentrationen die durch H2O2 vermittelte übermäßige Oxidation hemmen und die Osteoblastenproliferation unter Stress fördern kann, was auf eine breite Palette sicherer und wirksamer Konzentrationen für seine pharmakologischen Wirkungen hinweist.
Die antioxidative Kapazität von Zellgeweben hängt von der Beseitigung von ROS durch ihr endogenes antioxidatives System ab. Unter pathologischen Bedingungen führt die geschwächte Clearance-Kapazität von Zellgeweben jedoch zu oxidativen Schäden an Zellkomponenten und Funktionseinschränkungen. Im Modell der oxidativen Schädigung von Osteoblasten deutet ein Rückgang der T-AOC- und SOD-Werte auf eine Schwächung der antioxidativen Kapazität der Zelle hin, während ein Anstieg der MDA-Werte auf eine übermäßige Oxidation der Lipidkomponenten der Zelle hindeutet. Nach einer Intervention mit einer Gradientenkonzentration von Cur kam es zu einer Verbesserung des Redox-Ungleichgewichts. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Cur direkt ROS durch seine eigenen reduzierenden Gruppen neutralisieren und indirekt ROS beseitigen kann, indem es die Aktivität endogener antioxidativer Enzyme wie SOD hochreguliert. Oxidativer Stress verursacht auch Gewebe- und Zellschäden durch die Aktivierung von p38 MAPK, und der Phosphorylierungsgrad von p38 MAPK stellt seinen Aktivierungszustand dar. Western-Blotting-Ergebnisse zeigten, dass verschiedene Konzentrationen von Cur die H2O2-vermittelte Phosphorylierung von p38 MAPK hemmen konnten, was darauf hindeutet, dass die hemmende Wirkung von Cur auf die Aktivierung von p38 MAPK an seinem Schutzmechanismus gegen oxidative Schäden in Osteoblasten beteiligt sein könnte. Aufgrund des Ungleichgewichts zwischen den verschiedenen Arten endogener Antioxidantiensysteme variieren jedoch die Arten der produzierten ROS, was zu unterschiedlichen Auswirkungen auf das Überleben, den Tod und die Funktion der Zellen führt. Wir werden die Redox-Regulationsmechanismen der Osteoporose in zukünftigen Forschungsarbeiten weiter untersuchen.
In dieser Studie wurde auch festgestellt, dass Cur die Hemmung von H2O2 auf die Osteoblasten-Differenzierungsfunktion verbessern kann, was sich in einer Zunahme der mineralisierten Kalziumknötchen und einer erhöhten ALP-Aktivität äußert und mit den Forschungsergebnissen von Li et al. übereinstimmt. Die verbesserte osteogene Differenzierungsfähigkeit nach Cur-Vorbehandlung könnte mit einer erhöhten Zellproliferation und ALP-Aktivität zusammenhängen. Allerdings zeigte Cur in einer Konzentration von 10 μ oml/L keine signifikante Förderung der Knochendifferenzierung, was darauf hindeutet, dass die Aufrechterhaltung einer guten Zellaktivität und Proliferationsfähigkeit für die Differenzierungsfunktion von Osteoblasten vorteilhafter sein könnte. Darüber hinaus spielt ROS als Signalmolekül auch eine physiologische Rolle, und eine übermäßige antioxidative Aktivität kann sich tatsächlich nachteilig auf die normale Funktion von Zellen auswirken. Obwohl eine Vorbehandlung mit 10 μ oml/L Cur die Lipidperoxidation wirksam hemmen kann, ist die schützende Wirkung auf das endogene antioxidative System nicht so signifikant wie bei Cur in niedriger Konzentration. Daher sollte bei der Anwendung von Cur bei Tieren und Menschen auf eine angemessene Dosierung geachtet werden. Es wurde bestätigt, dass der Wnt-Signalweg eine positive Rolle bei der osteogenen Differenzierung spielt. Ein Übermaß an ROS kann die Transkription von Schlüsselgenen im Wnt/β-Catenin-Signalweg fördern, die durch FoxO reguliert werden, was letztlich die Proliferation, Differenzierung und Mineralisierung von Osteoblasten hemmt und zu Osteoporose führt. Wir untersuchten den möglichen Mechanismus, durch den Cur die Differenzierungsfunktion von Osteoblasten durch Western Blotting schützt, und fanden heraus, dass Cur die durch H2O2 vermittelte Herunterregulierung der Wnt5a- und β-Catenin-Expression umkehren kann, was darauf hindeutet, dass Cur die Proliferation, Differenzierung und Mineralisierung von Osteoblasten unter oxidativem Stress durch Regulierung des Wnt/β-Catenin-Signalwegs fördern kann.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass in dieser Studie eine Gradientenkonzentration von Cur zur Vorbehandlung von Rattenosteoblasten verwendet wurde, dass die Wirkung auf die durch oxidativen Stress verursachte Osteoblastendysfunktion beobachtet wurde und dass der Wirkmechanismus vorläufig aufgeklärt wurde. In Zukunft sind weitere grundlegende und klinische Forschungen über die Anwendung von Naturstoffen wie Cur erforderlich, um eine theoretische Grundlage für die Entwicklung sicherer und wirksamer Behandlungsstrategien gegen Osteoporose zu schaffen. Darüber hinaus sind auch die Dosierung, die Verabreichungsmethode, der Arzneimittelstoffwechsel und die Bewertung der Wirksamkeit von Cur wissenschaftliche Fragen, die es zu erforschen gilt.