Erforschung des Mechanismus von Morinda officinalis gegen Atherosklerose auf der Grundlage von Netzwerk-Pharmakologie und experimenteller Überprüfung
Atherosklerose (AS) ist eine häufige chronische Herz-Kreislauf-Erkrankung, die durch die Bildung atherosklerotischer oder fibröser Plaques in der Intima der großen und mittleren Arterien gekennzeichnet ist. Die Infiltration von Lipiden in die arterielle Intima ist die Hauptpathogenese der Atherosklerose. Makrophagen, die sich in der Intima und in der Media versammeln, verschlingen über Scavenger-Rezeptoren auf der Zellmembran eine große Menge oxidierter Lipoproteine niedriger Dichte (ox LDL) und bilden Schaumzellen, die die Zellen dazu bringen, eine große Anzahl proinflammatorischer Faktoren und Matrix-Metalloproteinasen im Interzellularraum freizusetzen, die Anhäufung von Plaque in der Arterienwand zu verstärken, sich dann in instabile Plaque zu verwandeln und schließlich zu einem Myokardinfarkt zu führen. Die wirksame Verzögerung des Fortschreitens von AS war jedoch schon immer eine der Herausforderungen, die die akademische Gemeinschaft beschäftigt. In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass das beliebte aufstrebende medizinische und essbare Produkt Morinda officinalis eine gute Wirkung bei der Regulierung der Blutfette und der Verbesserung der Atherosklerose hat.
Morinda citrifolia, auch bekannt als Noni, ist eine Pflanze der Gattung Euphorbia aus der Familie der Rubiaceae. Sie hat pharmakologische Wirkungen wie entzündungshemmend, antioxidativ und lipidsenkend. Nach der Theorie der traditionellen chinesischen Medizin hat Morinda officinalis einen säuerlichen und süßen Geschmack, eine ausgewogene medizinische Eigenschaft und hat die Wirkung, die Nierenessenz zu nähren, Yin und Yang auszugleichen und das Altern zu verzögern. Sie kann Herz-Kreislauf- und zerebrovaskulären Erkrankungen wirksam vorbeugen. Der spezifische Mechanismus von Hai Ba Ji bei der Behandlung von AS ist jedoch noch unklar. In Anbetracht der komplexen chemischen Zusammensetzung von Morinda officinalis, die hauptsächlich aus Anthrachinonen, Flavonoiden, Phenylpropanoiden, Phenolsäuren und anderen Komponenten besteht, kann die Netzwerkpharmakologie dazu verwendet werden, den molekularen Mechanismus der pharmakologischen Wirkungen von Morinda officinalis eindeutig aufzuklären, was im Einklang mit den Multikomponenten- und Multi-Target-Eigenschaften der traditionellen chinesischen Medizin steht. In den letzten Jahren hat sich die Netzwerkpharmakologie zu einer aufstrebenden Disziplin entwickelt, die Computerwissenschaften, Bioinformatik und Data Mining integriert. Sie konstruiert ein "Arzneimittel-Wirkstoff-Krankheit-Ziel-Krankheit"-Netzwerk und erklärt dessen biologische Funktionen, so dass die Menschen ein klareres Verständnis der Mechanismen und Wirkungen der Arzneimitteltherapie bei Krankheiten erlangen können. Diese Studie basiert auf den vielfältigen Wirkstoffen und reichhaltigen Targets von Morinda officinalis und beabsichtigt, Methoden der Netzwerkpharmakologie zu nutzen, um die Targets, biologischen Prozesse und Signalwege von Morinda officinalis bei der Behandlung von AS vorherzusagen und zu analysieren. Gleichzeitig werden In-vitro-Experimente zur Überprüfung herangezogen, um eine pharmakologische Grundlage für die Arzneimittelentwicklung und die Behandlung von AS zu schaffen.

 

Atherosklerose
AS ist eine häufige kardiovaskuläre Erkrankung, deren rasches Fortschreiten bei den Patienten direkt zu bösartigen kardiovaskulären Ereignissen, wie z. B. einem Herzinfarkt, führen kann. Die moderne Medizin geht davon aus, dass die Lipid-Theorie immer noch der Hauptmechanismus für die Entstehung von AS ist. Statine, PCSK9-Inhibitoren und andere lipidsenkende Medikamente werden in der klinischen Praxis häufig eingesetzt, um das Fortschreiten der Atherosklerose zu verlangsamen. Aufgrund der Nebenwirkungen wie Muskelkater und Leberfunktionsstörungen, die auch bei therapeutischen Dosen auftreten, können viele Patienten diese Medikamente jedoch nicht vertragen. Daher ist die Suche nach neuen, sichereren und weniger toxischen Medikamenten zur Behandlung von AS von großer Bedeutung. Als aufstrebendes medizinisches und essbares Produkt verfügt Morinda officinalis über eine breite Palette von Wirkstoffen und pharmakologischen Wirkungen, was den typischen Merkmalen der traditionellen chinesischen Medizin entspricht, die Krankheiten auf mehreren Ebenen und über mehrere Wege behandelt. Diese Studie nutzte die Netzwerkpharmakologie, um die wirksamen Inhaltsstoffe und Ziele von Morinda officinalis bei der Behandlung von AS vorherzusagen, und konstruierte ein THP-1-Makrophagenmodell, um zu überprüfen, dass Morinda officinalis den intrazellulären Cholesterin-Efflux durch den PPAR-γ-Signalweg fördert.

Bei der Durchsicht verschiedener Datenbanken wurde festgestellt, dass 59 Verbindungen, darunter Flavonoide, Phenylpropanoide und Phenolsäuren, hauptsächlich eine therapeutische Rolle bei der Behandlung von AS spielen. In den letzten Jahren haben mehrere Forschungsberichte gezeigt, dass Flavonoide eine Schlüsselrolle bei der Behandlung von AS spielen und die wichtigsten Wirkstoffe der Pflanzenmedizin sind. Sahib et al. fanden heraus, dass der Gehalt an Catechinen, Quercetin und Kaempferol in den Früchten von Morinda officinalis 53,68 mg/g, 7,4 mg/g bzw. 6,4 mg/g betrug und damit zu den drei wichtigsten bekannten aktiven Flavonoiden gehörte. Diese drei Bestandteile spielen eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Blutfettanomalien und der Verzögerung der Atherosklerose. Die Forschung hat herausgefunden, dass der Hauptbestandteil des Yixin Tongmai-Granulats, die Katechine, durch molekulares Andocken sowie durch In-vitro- und In-vivo-Experimente direkt den PPAR-γ-Signalweg aktivieren und die AS verbessern können. Quercetin ist in verschiedenen Pflanzen weit verbreitet, mit einem signifikanten Anteil in Morinda officinalis. Jia et al. und Li et al. berichteten, dass Quercetin den Plaquegehalt in der thorakalen Aorta des AS-Modells der Apoe -/- Maus, das durch eine fettreiche Diät ausgelöst wurde, deutlich reduzieren kann. Der Mechanismus steht im Zusammenhang mit der erhöhten Expression des ATP-bindenden Kassettentransporters A1 (ABCA1). Die Forschung hat bestätigt, dass Kaempferol eine starke entzündungshemmende Wirkung hat und das Fortschreiten der Atherosklerose durch Aktivierung des PI3K/AKT/Nrf2-Wegs verzögern kann.

Die anschließende GO-Anreicherungsanalyse ergab, dass Morinda officinalis hauptsächlich biologische Funktionen wie Membranrezeptoren und Kernrezeptoren in Zellen reguliert. Die Anreicherungsanalyse der KEGG-Signalwege ergab, dass die Behandlung von AS mit Morinda officinalis mit dem Fettstoffwechsel zusammenhängenden Signalwegen verbunden ist, wobei der PPAR-Signalweg einer von ihnen ist. Die Forschung hat gezeigt, dass mit dem Fettstoffwechsel zusammenhängende Signalwege, insbesondere der PPAR-Signalweg, eng mit Lipidtransportern an der Zellmembran und Rezeptoren im Zellkern verbunden sind. Wie wir alle wissen, sind PPARs klassische nukleare Rezeptoren, die sich im Zellkern befinden. Nach dem Empfang des Signals des zweiten Botenstoffs erhöhen PPARs die Expression von Cholesterintransportern auf der Zellmembran, indem sie nachgeschaltete Transkriptionsfaktoren aktivieren, wodurch die Anhäufung von Cholesterin in den Zellen verringert und die Entwicklung von Makrophagen zu Schaumzellen verhindert wird. Daher spielt der PPAR-Signalweg eine wichtige Rolle bei der Verringerung der Bildung von Schaumzellen in Lipidkernen und der Verzögerung von AS. Darüber hinaus ist das PPARG-Gen in dieser Studie auch ein wichtiger Knotenpunkt im Kernnetz des Komponenten-Zielnetzes.

Auf der Grundlage der oben genannten pharmakologischen Netzwerkanalyse wurden in dieser Studie THP-1-Makrophagen konstruiert, um Schaumzellen in atherosklerotischen Plaques in vitro zu simulieren. Nachdem Morinda officinalis in THP-1-Makrophagen eingewirkt hatte, wurde festgestellt, dass der intrazelluläre Cholesteringehalt signifikant reduziert und die Expression von PPAR γ in den Zellen signifikant hochreguliert wurde. Inada et al. und Nerurkar et al. bestätigten die lipidsenkende Wirkung von Morinda officinalis in Tierversuchen. In einer klinischen Studie wurde festgestellt, dass Morinda officinalis bei stark rauchenden Personen die LDL-Serumwerte signifikant senken und die Werte von High-Density-Lipoprotein (HDL) erhöhen kann. Kürzlich haben Chong et al. bestätigt, dass Morinda officinalis die Lipidplaques in der Aorta eines durch thermisch oxidierte Palmöl-Diät induzierten AS-Rattenmodells signifikant reduzieren kann, aber der spezifische Mechanismus wurde nicht aufgeklärt. Zuvor hatten Lee et al. das getrocknete Pulver der Morinda officinalis-Frucht mit 70% Methanol extrahiert und festgestellt, dass es PPAR γ-Rezeptoren in C2C12-Skelettmuskelzellen anregen kann. Dieser experimentelle Bericht stimmt mit unseren Ergebnissen überein. In dieser Studie wurde zum ersten Mal festgestellt, dass Morinda officinalis den Cholesterin-Efflux aus THP-1-Makrophagen fördern kann, und in Verbindung mit der Netzwerkpharmakologie wurde seine Wirkung auf den umgekehrten Cholesterintransport (RCT) durch Aktivierung des PPAR-γ-Signalwegs vorhergesagt. Einer der wichtigen Mechanismen, durch den RCT Lipidanomalien reguliert und AS in vivo verbessert, ist der Transfer von Cholesterin aus den Zellen über Scavenger-Rezeptoren an der Zellmembran, das dann an Apolipoprotein A, ApoE und andere Proteine im Plasma bindet und zum Stoffwechsel in die Leber transportiert wird. Anschließend wird es in Gallensäuren umgewandelt und aus dem Körper ausgeschieden, wodurch Anomalien des Fettstoffwechsels verbessert werden. ABCA1, ein wichtiger Scavenger-Rezeptor auf der Makrophagenmembran, wird durch den vorgeschalteten nuklearen Transkriptionsfaktor PPAR γ fein reguliert und ist für den Transport von intrazellulärem Cholesterin in den extrazellulären Raum durch den RCT-Prozess verantwortlich. In dieser Studie wurde die Expression von ABCA1 mit der Aktivierung von PPAR γ hochreguliert. Bei Verwendung des PPAR γ-Inhibitors GW9662 wurde der Trend zur Hochregulierung der ABCA1-Rezeptorexpression in THP-1-Makrophagen gehemmt, und es kam zu keiner signifikanten Abnahme des intrazellulären Cholesteringehalts, was darauf hindeutet, dass ABCA1, vermittelt durch PPAR γ, der Hauptträger des intrazellulären Cholesterintransports ist. In ähnlicher Weise können Quercetin, Baicalin und Dihydromyricetin durch Aktivierung des PPAR γ/ABCA1-Signalwegs die RCT fördern und eine Anti-AS-Wirkung ausüben. Daher kann Morinda officinalis den Cholesterin-Efflux aus THP-1-Makrophagen durch Aktivierung des PPAR-γ-Signalwegs fördern.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Morinda officinalis einen süß-sauren Geschmack und ausgewogene medizinische Eigenschaften hat. Es kann die Nierenessenz nähren, Yin und Yang ausgleichen und kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen vorbeugen. In dieser Studie wurde die Netzwerkpharmakologie mit In-vitro-Experimenten kombiniert, um den Mechanismus von Morinda officinalis bei der Behandlung von AS aufzudecken, und es wurde zum ersten Mal gezeigt, dass Morinda officinalis den Cholesterin-Efflux aus THP-1-Makrophagen fördern und die RCT durch Aktivierung des PPAR-γ-Signalwegs unterstützen kann. Daher liefert diese Studie einen neuen pharmakologischen Mechanismus für die wirksame Prävention und Behandlung von AS durch Morinda officinalis. Es gibt jedoch noch einige Einschränkungen bei dieser Studie: (1) Da die TCMSP-Datenbank das Pflanzenheilmittel Morinda officinalis nicht enthielt, wurden die CAMUP-Datenbank und die SwissADME-Datenbank zur Unterstützung beim Screening der Wirkstoffe herangezogen. Obwohl es Studien gibt, die mehrere Datenbanken zum gemeinsamen Screening von Inhaltsstoffen der traditionellen chinesischen Medizin verwenden, sind die Screening-Kriterien für Wirkstoffe in den verschiedenen Datenbanken unterschiedlich, so dass eine weitere Überprüfung hinsichtlich der Zuverlässigkeit des Screenings erforderlich ist; (2) Diese Studie untersuchte 5 krankheitsbezogene Datenbanken, und die Ergebnisse zeigten, dass es signifikante Unterschiede in der Anzahl der AS-Targets in jeder Datenbank gab, was mit den Unterschieden in den Krankheitstypen, die in jeder Datenbank enthalten sind, zusammenhängen könnte; (3) Basierend auf den Ergebnissen der In-vitro-Experimente wird unsere Forschungsgruppe weiterhin ein AS-Tiermodell konstruieren, um eine vollständigere experimentelle Basis für die Förderung der RCT und Verzögerung von AS durch Morinda officinalis aus der Perspektive der In-vivo-Experimente zu schaffen.