Optimierung des Verfahrens zur Herstellung einer festen Artemisinin-Dispersion mit schneller Freisetzung unter Verwendung eines dualen Trägersystems
Malaria ist eine hochgradig tödliche, bösartige Infektionskrankheit, die durch Malariaparasiten verursacht, von Stechmücken übertragen wird und weltweit weit verbreitet ist. Aufgrund der zyklischen Übertragung und des komplexen Lebenszyklus der Malariaparasiten ist es schwierig, Malaria vollständig auszurotten. Die meisten traditionellen Malariamittel wie Chloroquin, Chinin, Imiquin und Piperaquin haben Resistenzen entwickelt und sind unwirksam geworden. Die Malariamedikamente der Artemisinin-Klasse (ART) wirken schnell und gelten als wenig toxisch, haben noch keine offensichtlichen Resistenzen entwickelt und sind die erste Wahl. ART ist ein Sesquiterpenlacton, das aus den Blättern von Artemisia annua L. gewonnen wird. Es ist nicht nur das einzige Malariamittel der ersten Wahl zur Behandlung von Malaria, sondern hat auch verschiedene biologische Aktivitäten wie antivirale, immunregulierende, entzündungshemmende, antiparasitäre, antimykotische und antitumorale Eigenschaften. Aufgrund seiner schlechten Wasser- und Lipidlöslichkeit ist es jedoch ein schlecht lösliches Medikament mit unvollständiger Absorption in vivo und geringer Bioverfügbarkeit. Um diese Probleme, die die klinische Anwendung von Artemisinin einschränken, wirksam zu lösen, wurden in den letzten Jahren viele neue Methoden zur Formulierung von Arzneimitteln auf Artemisinin-Basis angewandt, von denen die Technologie der festen Dispersion besondere Beachtung fand.
Feste Dispersion (SD) ist ein Dispersionssystem, das durch Dispergieren fester hydrophober pharmazeutischer Wirkstoffe in molekularem oder mikrokristallinem Zustand in einem festen hydrophilen, inerten Träger gebildet wird. Sie kann die Löslichkeit und Auflösung von Arzneimitteln deutlich erhöhen, die orale Absorption von Arzneimitteln fördern, die Bioverfügbarkeit verbessern und durch die Auswahl geeigneter Träger und Hilfsstoffe stabile und hoch dispergierte Arzneimittel oder sogar eine anhaltende und kontrollierte Freisetzung erreichen. Ansari et al. stellten eine feste Dispersion von Dihydroartemisinin unter Verwendung von PVP K30 als Einzelträger her und stellten fest, dass Dihydroartemisinin als amorpher Komplex mit dem Träger vorliegt, dessen Löslichkeit 50-mal höher ist als die des pharmazeutischen Wirkstoffs; Yang et al. stellten eine feste Dispersion von Evodiamin unter Verwendung von Poloxamer 188 als optimalem Träger her, was die Auflösung des Arzneimittels erheblich verbesserte, ohne seinen Gehalt und seine Morphologie zu beeinträchtigen; Li et al. stellten eine feste ART-Dispersion (ART-SD) und eine ART-SD mit verzögerter Freisetzung unter Verwendung von PEG 6000 Lecithin als Doppelträger und III-Acrylharz als Einzelträger her. Im Vergleich zu einem einzelnen Träger kann die Herstellung fester Dispersionen mit einem gemischten Träger, der aus zwei oder mehr Trägern besteht, mehr Vorteile bei der Regulierung der Wirkstofffreisetzungsrate und der Verbesserung der Wirkstoffauflösung haben. Derzeit ist jedoch unklar, ob die Art des Trägers einen Einfluss auf die Auflösung von ART hat, und die Prozessbedingungen für die Herstellung von ART-SD mit schneller Freisetzung unter Verwendung von zwei Trägern sind nicht optimiert worden. In diesem Artikel werden Lecithin, ein häufig verwendeter Träger für feste Dispersionen, und PEG 6000 oder PVP K30 als duale Träger verwendet, um die Auswirkungen verschiedener Trägertypen und -verhältnisse auf die Wirkstoffauflösung zu vergleichen. Der Herstellungsprozess von ART-SD mit zwei Trägern zur schnellen Wirkstofffreisetzung wird optimiert, und die Existenz von Wirkstoffträgern in der mit der optimalen Rezeptur hergestellten festen Dispersion wird durch IR- und DSC-Methoden geklärt, was eine wichtige Grundlage für die Verbesserung der klinischen Wirksamkeit von schwerlöslichen Wirkstoffen darstellt.
Bei der Feststoffdispersionstechnologie werden Arzneimittel in geeigneten Trägermaterialien hochgradig dispergiert und liegen in amorphem, mikrokristallinem, molekular dispergiertem oder kolloidal dispergiertem Zustand vor. Nach dem Kontakt mit den gastrointestinalen Flüssigkeiten wird die Auflösungsgeschwindigkeit des Arzneimittels beschleunigt, was die Absorption des Arzneimittels fördert und die Bioverfügbarkeit verbessert, wodurch das Problem der schlechten oralen Absorption von schwer löslichen Arzneimitteln gelöst wird. Je nach den Eigenschaften des Trägers und den Merkmalen der Wirkstofffreisetzung werden feste Dispersionen in schnell freisetzende, kontrolliert freisetzende und magensaftresistente feste Dispersionen unterteilt. In diesem Artikel werden hydrophile Trägermaterialien ausgewählt und ihre guten Benetzungseigenschaften ausgenutzt, um eine schnelle Freisetzung von ART in der schnell freisetzenden ART-SD zu ermöglichen. Die Auflösungsrate innerhalb von 50 Minuten ist viel höher als die von physikalischen Mischungen und ART-Rohstoffen, was für die Lösung des Problems der unvollständigen Absorption von ART bei oraler Verabreichung von Vorteil ist.
Zweitens können duale Träger die Auflösung von Arzneimitteln in größerem Maße verbessern als einzelne Träger. Sojalecithin hat solubilisierende Eigenschaften, während PVP K30 die Benetzung erhöht, die Oberflächenspannung des Auflösungsmediums verringert und die Kristallisation des Medikaments verhindert. PVP K30 wird häufig verwendet, um die Auflösung von schwer löslichen Arzneimitteln zu verbessern. PEG 6000 wurde auch mit Lecithin als dualer Träger für die Herstellung von ART-SD gemischt, aber die Wirkung verschiedener zusammengesetzter Träger auf die Auflösung von ART aus ART-SD ist derzeit unklar, und die Prozessbedingungen für die Herstellung von ART-SD mit dualen Trägern wurden nicht optimiert. In diesem Artikel wird die Wirkung von Phosphatidylcholin in Kombination mit PVP K30 und PEG 6000 als Doppelträger auf die Auflösung von ART untersucht. Es wird festgestellt, dass Phosphatidylcholin PVP K30 überlegen ist, und das Verhältnis der beiden wird bestimmt. Auf dieser Grundlage werden die Prozessbedingungen für die Herstellung von ART-SD mit schneller Freisetzung durch die Dual-Carrier-Solvent-Methode optimiert, was eine wichtige Grundlage für die Entwicklung neuer ART-Formulierungen darstellt.
In diesem Experiment wurde die Auflösungsrate von ART als Bewertungsindex verwendet. Durch ein Einzelfaktor-Screening der dualen Trägertypen, des Verhältnisses der zusammengesetzten Träger, der Reaktionszeit, der Lösungsmitteldosierung usw. wurde die optimale Formulierung für die Herstellung von ART-SD mit schneller Freisetzung unter Verwendung eines dualen Trägersystems wie folgt bestimmt: 50 mg ART, 50 mg Sojalecithin, 350 mg PVP K30 (Sojalecithin und PVP K30 im Verhältnis 1:7). Der Wirkstoffgehalt in der nach dem optimalen Verfahren hergestellten festen Dispersion betrug 10,55% ± 0,04% und erreichte das Auflösungsgleichgewicht nach 30 Minuten. Die Auflösungsrate innerhalb von 50 Minuten betrug 87,21% ± 2,28% und war damit deutlich höher als bei PM 3,45% ± 1,68% und ART-Rohstoff 0,05% ± 0,15%. DSC- und IR-Analysen deuten darauf hin, dass Wasserstoffbrücken zwischen ART und dem Träger gebildet werden und in einem neuen amorphen Zustand vorliegen. Weitere Untersuchungen werden durchgeführt, um festzustellen, ob ART-SD die geringe orale Bioverfügbarkeit von ART als schwer lösliches Medikament verbessern, seine Anti-Malaria-Aktivität verstärken und wirksamere Anti-Malaria-Medikamente für den klinischen Einsatz bereitstellen kann.