Fortschritte bei der Erforschung natürlicher Produkte zur Bekämpfung der Tumorangiogenese
Die herkömmliche Krebstherapie hemmt oder tötet hauptsächlich Tumorzellen, indem sie auf verschiedene Stadien ihres Wachstums einwirkt. Obwohl damit beachtliche Ergebnisse erzielt wurden, ist sie anfällig für Arzneimittelresistenzen und schwerwiegende unerwünschte Wirkungen. 1971 berichteten Folkman et al. ausführlich über die wichtige Rolle der Angiogenese beim Tumorwachstum und bei der Metastasierung und stellten die Hypothese auf, dass das Wachstum von Tumorzellen durch Hemmung der Angiogenese kontrolliert werden kann, was neue Ideen für die Tumorbehandlung lieferte. Die Angiogenese ist ein komplexer Prozess des Wachstums oder der Abspaltung neuer Blutgefäße von bestehenden Gefäßen, der mit vielen pathologischen Prozessen zusammenhängt und zu den zehn wichtigsten Merkmalen solider Tumoren gehört. Sie ist auch ein therapeutisches Ziel für verschiedene Krebsarten wie Lungen-, Leber-, Nieren-, Enddarm- und Eierstockkrebs. Jüngste Studien haben gezeigt, dass das Wachstum und die Metastasierung von Tumoren auf die Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen durch die Neovaskularisierung angewiesen sind. Wird die Tumorangiogenese gehemmt, tritt der Tumor in einen "Ruhezustand" ein, und die Proliferationsrate und die Mortalitätsrate der Tumorzellen halten sich die Waage. Daher kann die Hemmung der Angiogenese das Tumorwachstum und die Metastasierung unterdrücken, indem die Nährstoff- und Sauerstoffzufuhr zu den Tumorzellen unterbrochen wird.

Der Prozess der Tumorangiogenese wird durch mehrere angiogene Faktoren und hemmende Faktoren gesteuert. Sobald das Gleichgewicht zwischen diesen beiden Faktoren gestört ist, wird der "Angiogenese-Schalter" aktiviert, und der Tumor beginnt, neue Blutgefäße zu bilden. Unter ihnen gilt der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) derzeit als der wirksamste spezifische Promotor der Angiogenese, der von verschiedenen Zellen wie Tumorzellen, Endothelzellen und Stromazellen ausgeschüttet werden kann. VEGF und der Rezeptor für den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGFR) spielen eine Schlüsselrolle bei der Tumorangiogenese. Wenn VEGF an VEGFR bindet, kann er nachgeschaltete Signalwege wie PI3K/Akt, PTEN/Akt, Akt/mTOR, NF-κ B und MAPK/ERK aktivieren, was die Proliferation, Differenzierung und Migration von Endothelzellen bewirkt und die Tumorangiogenese fördert. Darüber hinaus gibt es viele andere angiogene Faktoren, wie z. B. den aus Blutplättchen gewonnenen Wachstumsfaktor (PDGF), den Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF), den Hypoxie-induzierbaren Faktor-1 (HIF-1), Angiopoietin (ANG), den Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor (IGF), Matrix-Metalloproteinasen (MMP) und den Tumornekrosefaktor (TNF). Die Liganden der PDGF-Familie binden an den Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (PDGFR) und aktivieren die nachgeschalteten Ras/MAPK-, JAK/STAT- und NF-κ-B-Signalwege, wodurch sie die ERK1/2-Phosphorylierung auslösen, die Sekretion angiogener Faktoren wie ANG und VEGF fördern, die Proliferation von Endothelzellen anregen und an der Regulierung der Gefäßreifung und der Tumorzellmigration beteiligt sind. FGF und der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (FGFR) können nicht nur das Wachstum und die Differenzierung normaler Zellen regulieren, sondern auch die Gefäßdichte und -durchlässigkeit von Tumoren fördern und zusammen mit VEGF die Angiogenese anregen. Frühere Studien haben berichtet, dass die Expression von FGF nachgeschaltete Signalwege wie Ras/MAPK, PI3K/Akt und PKC aktivieren kann, um die Proliferation, Differenzierung und Angiogenese von Tumorzellen zu fördern. Die Synergie zwischen PDGF, FGF und VEGF wird als ein wichtiger Prozess bei der Angiogenese und Metastasierung angesehen. Darüber hinaus steht das Aktivitätsniveau von HIF-1 in Tumorzellen in engem Zusammenhang mit Invasion, Metastasierung, Angiogenese und Behandlungsresistenz. Unter hypoxischen Bedingungen werden die PI3K/Akt- und Ras/Raf/MAPK-Signalwege in Tumorzellen aktiviert, wodurch die Synthese des HIF-1-α-Proteins ausgelöst wird. Gleichzeitig können sich HIF-1 α und HIF-1 β zu HIF-1-Heterodimeren verbinden, die an HRE-Elemente in den Promotor/Enhancer-Regionen von Zielgenen binden und dadurch an der Transkription von mit der Angiogenese verbundenen Genen wie VEGF beteiligt sind und die Tumorangiogenese fördern. Bei der eingehenden Untersuchung des Regulationsmechanismus der Tumorangiogenese durch Wissenschaftler wurde festgestellt, dass die Blockierung der Bindung angiogener Faktoren an ihre spezifischen Rezeptoren, die Hemmung der Aktivierung ihrer Signalwege in Endothelzellen und damit die Hemmung der Invasion, Migration und Verringerung der Gefäßpermeabilität von Endothelzellen die wichtigsten Mechanismen zur Hemmung der Tumorangiogenese sind. Indem die Bildung von Tumorblutgefäßen blockiert wird, kann die Nährstoffzufuhr zu den Tumorzellen unterbrochen werden, wodurch das Auftreten und die Entwicklung von Tumoren verhindert werden. Gegenwärtig ist die gezielte Angiogenesetherapie zu einer wichtigen Strategie für die Tumorbehandlung geworden und hat breite klinische Anwendungsmöglichkeiten.

In den letzten Jahren ist die Erfolgsquote chemisch synthetisierter Arzneimittel aufgrund steigender Kosten und längerer Entwicklungszyklen deutlich gesunken, insbesondere durch das Auftreten von Arzneimittelresistenzen, was die klinische Anwendung und Wirksamkeit von Antitumormitteln stark einschränkt. Naturstoffe sind aufgrund ihrer neuartigen und vielfältigen Strukturen, ihrer geringen Toxizität und Nebenwirkungen, ihrer starken biologischen Aktivität, ihrer einzigartigen Wirkmechanismen und ihres breiten Spektrums an Zielmolekülen zur wichtigsten Quelle für die Entwicklung neuer Arzneimittel geworden und haben die Aufmerksamkeit der Wissenschaftler auf sich gezogen. Im Jahr 1804 isolierte Friedrich reines Morphin aus Mohnblumen und leistete damit Pionierarbeit bei der Erforschung von NPs. Als NPs werden organische Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht bezeichnet, die von Organismen in der Natur produziert werden und besondere biologische Funktionen haben. NPs waren schon immer eine Quelle für Leitverbindungen in der Arzneimittelentwicklung, insbesondere für Krebsmedikamente und antibakterielle Mittel. Die meisten verschreibungspflichtigen Arzneimittel, die von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) oder der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) zugelassen werden, wurden auf der Grundlage von Naturprodukten oder deren Derivaten entwickelt, wie z. B. das natürliche Krebsmedikament Paclitaxel, das von der FDA im Dezember 1992 für die Zweitlinienbehandlung von Eierstockkrebs zugelassen wurde, und sein Derivat Docetaxel, das ebenfalls im Mai 1996 von der FDA für die Behandlung von Brustkrebs, lokalem Spätstadium nach Versagen der Platinbehandlung oder metastasierendem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, metastasierendem Magenkrebs und Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich zugelassen wurde; Vincris, das von der FDA im Juli 1988 zur Vermarktung zugelassen wurde, wird zur Behandlung von Blasenkrebs und anderen Blut- und soliden Krebsarten, einschließlich der Hodgkin-Lymphknoten, eingesetzt; Camptothecin-Derivate wurden ebenfalls von der FDA für den Markt zugelassen, wie Topotecan (Hycamtin), das von der FDA 1996 für die Erstlinienbehandlung von kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC) am 25. Februar 2011 zugelassen wurde, und Irinotecan (Camptosar, Onifyde), das von der FDA am 14. Juni 1996 für die Erstlinienbehandlung von metastasierendem Darmkrebs zugelassen wurde; das im Inland entwickelte neue Antitumormedikament Ginsenosid Rg3 erhielt im Jahr 2000 das CFDA-Zertifikat für neue Medikamente. Darüber hinaus werden neue Camptothecin-Derivate wie DX-8951f, GG211, CKD-602, ST1481, BNP-1350, BN80915 usw. weiter erforscht und entwickelt, und einige wurden für klinische Studien zugelassen.

Dieser Artikel befasst sich mit den Fortschritten bei der Erforschung von Naturstoffen mit Anti-Tumor-Angiogenese-Aktivität und klassifiziert ihre gezielten Angiogenesefaktoren (siehe Tabelle 1). Ich hoffe, eine theoretische Grundlage für die Entdeckung und Entwicklung von Antitumor-Medikamenten, die auf die Angiogenese abzielen, sowie für die Erforschung einer gezielten Kombinationstherapie zu schaffen.

In den letzten Jahren wurden die wichtigen physiologischen Funktionen der Angiogenese bei der Entwicklung von Tumoren sowie die molekularen Mechanismen, die der Hemmung der Tumorangiogenese durch gezielte angiogene Faktoren zugrunde liegen, eingehend untersucht. Es wurde berichtet, dass nach der Anwendung von Medikamenten gegen gezielte angiogene Faktoren über einen bestimmten Zeitraum hinweg einige Patienten eine Behandlungsresistenz entwickeln können und eine Medikamentenresistenz entwickeln. Zu den derzeit entdeckten Mechanismen der Resistenz gegen eine antiangiogene Therapie gehören die Induktion von EMT, die Förderung der Ausbreitung und Metastasierung von Krebszellen und die Hemmung der Angiogenese in normalem Gewebe. Darüber hinaus kann die Aktivierung anderer mit der Angiogenese zusammenhängender Faktoren wie MMP-9, HIF-1 usw. während einer Anti-VEGF-Therapie ebenfalls zu einer Arzneimittelresistenz führen. Diese Probleme schränken die klinische Wirksamkeit von Medikamenten gegen die Tumorangiogenese stark ein.

Im Vergleich zu chemisch synthetisierten Arzneimitteln haben Naturstoffe einzigartige Vorteile, wie z. B. vielfältige Strukturen, mehrere Komponenten und mehrere Ziele, wodurch sie wirksamer sind als Arzneimittel, die nur auf bestimmte angiogene Faktoren abzielen. Außerdem haben Naturstoffe nur minimale toxische Nebenwirkungen und sind gut verträglich, was sie zu einem wichtigen Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer Medikamente macht. In den letzten Jahren wurde eine zunehmende Zahl von Naturstoffen mit angiogener Aktivität entdeckt und als potenzielle gezielte Antitumormittel entwickelt. Es gibt jedoch noch viele Probleme, wie z. B. Schwierigkeiten bei der Gewinnung und Verarbeitung aufgrund der Komplexität der Wirkstoffe in Naturprodukten und unklare Wirkmechanismen. Durch (1) Modifizierung der Struktur, Einsatz computergestützter Designtechnologie und neuartiger Verabreichungstechniken zur Optimierung der Defekte von Naturprodukten und Bereitstellung von Referenzen und Unterstützung für die Entwicklung gezielter Angiogenese-Medikamente auf der Grundlage von Naturprodukten; (2) Einsatz von Hochdurchsatz-Screening, Genomanalyse und anderen Methoden zur Entdeckung weiterer Naturprodukte, die auf die Angiogenese abzielen, und Durchführung eingehender Forschung zu ihren Wirkstoffen und Wirkmechanismen; (3) In der klinischen Praxis kann die Wirksamkeit durch Kombination von Naturprodukten mit Strahlen- und Chemotherapie verbessert werden. Heutzutage verfügt die Natur über reichhaltige Ressourcen an Naturprodukten. Wie diese Ressourcen sinnvoller entwickelt und genutzt werden können, um ihre Wirksamkeit zu maximieren, bedarf noch der gemeinsamen Anstrengungen der Forscher in der zukünftigen Forschung.