Studie über die Wirkung von Resveratrol auf immunologische Leberschäden bei Mäusen auf der Grundlage des JNK-Signalwegs
Eine immunbedingte Leberschädigung wird durch eine Immunreaktion vermittelt, die häufig mit einer Infiltration von Entzündungszellen und einer Störung der Leberzellstrangstruktur einhergeht. Darüber hinaus ist diese Schädigung ein notwendiger Weg für das Auftreten und die Entwicklung von Läsionen im Endstadium wie Leberfibrose, Zirrhose und sogar Lebertumoren, was den Ausgang und die Verschlechterung der Krankheit bestimmt. In jüngster Zeit nimmt die Inzidenzrate von immunbedingten Leberschäden in China von Jahr zu Jahr zu. Klinisch werden meist Immunsuppressiva eingesetzt, aber der Behandlungseffekt ist nicht offensichtlich, und nach dem Absetzen der Medikamente kann es leicht zu einem Rückfall kommen. Daher ist die Suche nach wirksamen Medikamenten zur Vorbeugung und Behandlung von immunbedingten Leberschäden dringend erforderlich. Die Geranie gehört zur Familie der Geraniaceae und zur Gattung der Geranien. Sie wird hauptsächlich in verschiedenen Regionen Nordost- und Nordchinas sowie in einigen asiatischen Ländern angebaut. Geranin wird hauptsächlich aus Geranium wilfordii isoliert und hat verschiedene Wirkungen wie antioxidative und entzündungshemmende. Studien haben gezeigt, dass Resveratrol die Expression des pro-apoptotischen Proteins Bax, das durch H2O2 induziert wird, reduziert und die Expression des anti-apoptotischen Proteins Bcl-2 fördert, aber die relevanten apoptotischen Wege wurden noch nicht gründlich untersucht. Darüber hinaus hat die Studie von Wu et al. gezeigt, dass die Kombination von Resveratrol und Colchicin die durch Lipopolysaccharid (LPS) stimulierten RAW 264.7-Makrophagen und die durch Acetaminophen (APAP) induzierte immunologische Leberschädigung bei Mäusen deutlich reduzieren kann. Bislang haben wir keine einschlägige Literatur gefunden, in der über die Wirkung von Resveratrol auf immunologische Leberschäden auf der Grundlage des JNK-Signalwegs berichtet wird. Ausgehend von der Bestätigung durch Wu et al. und unsere Forschungsgruppe, dass Resveratrol eine schützende Wirkung auf die durch D-Galaktosamin und Tetrachlorkohlenstoff induzierte Leberschädigung hat, wird in diesem Experiment die Wirkung von Resveratrol auf die durch LPS induzierte immunologische Leberschädigung bei Mäusen über den JNK-Signalweg weiter untersucht und sein Wirkmechanismus erforscht.

Die Leber ist reich an verschiedenen Enzymen, von denen ALT und AST die beiden häufigsten sind. Im Allgemeinen ist der Gehalt an Transaminasen im Lebergewebe 100-mal höher als der im Blut. Wenn 1% der Leberzellen geschädigt sind, verdoppelt sich der Transaminasenwert im Serum, was einer der frühesten und empfindlichsten Indikatoren für die Rückmeldung einer Leberschädigung ist. ALP und TBIL gelten als wichtige Indikatoren für die klinische Bewertung von Leberschäden. SOD ist ein wichtiges antioxidatives Enzym im körpereigenen Antioxidationssystem, das unter Bildung von Sauerstoff und Wasserstoffperoxid reagiert, um freie Sauerstoffradikale im Körper zu eliminieren und dadurch nachfolgende Lipidperoxidationsreaktionen zu hemmen. MDA ist das Endprodukt der Peroxidation, das die Integrität der Zellmembranstruktur ernsthaft bedroht und Zellschwellungen und Nekrosen verursacht. Der MDA-Gehalt in den Geweben kann indirekt den Grad der Schädigung der Leber durch freie Radikale widerspiegeln. GSH ist nicht nur eine wichtige Substanz für den Stoffwechsel im Körper und die wichtigste reduzierende Substanz, sondern auch ein Substrat für GSH Px, das toxische Substanzen wie freie Sauerstoffradikale und Superoxidanionen beseitigen und das Eindringen von Peroxiden in die Zellmembranen verhindern kann. Aus den experimentellen Ergebnissen geht hervor, dass die Serumwerte von ALT, AST, ALP, TBIL und MDA bei Mäusen mit LPS-induzierter immuner Leberschädigung signifikant ansteigen, während die Aktivitäten von SOD und GSH Px signifikant sinken, was mit dem Bericht von Chou et al. übereinstimmt. Nach der Behandlung mit Resveratrol sanken die Werte der Leberfunktionsfaktoren ALT, AST, ALP, TBIL und des oxidativen Stressindexes MDA im Serum der Mäuse, während die Aktivitäten von SOD und GSH Px signifikant anstiegen. Auf der Grundlage der oben genannten experimentellen Ergebnisse vermuten wir, dass die Vorbeugung und Behandlung von immunologischen Leberschäden durch Resveratrol mit der Hemmung der Transaminasenerhöhung und der antioxidativen Wirkung zusammenhängt.

IL-1 β ist ein wichtiges Ziel bei der Entzündungsreaktion. Obwohl es die Leber nicht direkt schädigen kann, können hohe Konzentrationen von IL-1 β Entzündungs- und Immunzellen zur Produktion einer Reihe von Zytokinen veranlassen, was zu Entzündungsreaktionen und fehlerhaften Immunreaktionen führt. Der spezifische Mechanismus der TNF-α-Produktion besteht darin, dass nach einer Leberschädigung die Permeabilität der Zellmembran zunimmt, wodurch der Ca2+-Einstrom gefördert und die Kupffer-Zellen aktiviert werden, was zu einer starken Sekretion von TNF-α führt und das Ausmaß der Leberschädigung verschlimmert. Gleichzeitig kommt es zu einer Infiltration des lokalen Gewebes mit Entzündungszellen, und TNF-α kann die Produktion von IL-6 induzieren. IL-6 kann als zweiter Vermittler von TNF-α fungieren, was zu einer umfassenden zellulären Degeneration und Nekrose in der Leber und damit zu einer schweren Hepatitis führt. In dieser Studie waren nach der LPS-Modellierung die Werte von IL-1 β, TNF - α und IL-6 im Lebergewebe von Mäusen deutlich erhöht. Der Aufwärtstrend dieser Indikatordaten stimmt mit Dong et al. überein, und es gibt signifikante Unterschiede im Vergleich zur normalen Gruppe. Es ist interessant, dass die Behandlung mit Resveratrol diese durch LPS induzierten Veränderungen signifikant umkehren kann, vor allem durch die Verringerung der Werte von IL-1 β, TNF - α und IL-6 im Gewebe und die Linderung der Entzündungsreaktionen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Resveratrol auch immunologische Leberschäden durch entzündungshemmende Effekte verhindern und behandeln kann.

JNK ist eines der wichtigsten Mitglieder des MAPK-Signalwegs, der an der Signalübertragung, Entzündungsreaktion, Zellapoptose und anderen Prozessen beteiligt ist. Im Ruhezustand der Zellen befindet sich JNK hauptsächlich im Zytoplasma. Nach der Aktivierung durch eine Kaskadenreaktion der Phosphorylierungsmodifikation von Aminosäureresten der vorgelagerten Signalreihe wandert JNK im Zytoplasma in den Zellkern, wo es vollständig aktiviert wird und eine enzymatische Aktivität entfaltet, die an der Zellregulation beteiligt ist. Weitere Forschungen haben gezeigt, dass die Aktivierung des JNK-Wegs zu Zellschäden führt und letztlich die Apoptose auslöst. Es ist erwähnenswert, dass nach einer JNK-Hemmung auch die Zellschädigung und die Apoptose gehemmt werden. ASK1 ist dem JNK-Weg vorgeschaltet und bildet unter normalen physiologischen Bedingungen Komplexe mit den entsprechenden Proteinen. Unter pathologischen Bedingungen kann ASK1 jedoch durch duale Phosphorylierung von Threonin 183 und Tyrosin 185 durch MAP2K (wie MKK4 und MKK7) aktiviert werden. Es gibt immer noch experimentelle Belege dafür, dass eine Überexpression von ASK1 die Apoptose von Hepatozyten auslösen kann, während das Silencing von ASK1 die Zellapoptose hemmen kann. C-Jun ist dem JNK-Signalweg nachgeschaltet, und aktivierte JNK kann c-Jun weiter phosphorylieren, was eine wichtige Rolle bei der zellulären Signalübertragung, Proliferation, Apoptose und anderen Lebensprozessen spielt. Darüber hinaus wird c-Jun in der klinischen Praxis als Forschungsziel für verschiedene Krankheiten wie Entzündungen und Krebs angesehen. In diesem Experiment zeigten die Verhältnisse von p-ASK1/ASK1, p-MKK4/MKK4, p-JNK/JNK und p-c-Jun/c-Jun in der Modellgruppe im Vergleich zur normalen Gruppe eine steigende Tendenz, was auf die Aktivierung des JNK-Signalwegs hinweist; Die Verhältnisse von p-ASK1/ASK1, p-MKK4/MKK4, p-JNK/JNK und p-c-Jun/c-Jun in den Geweben jeder Dosisgruppe von Resveratrol wurden im Vergleich zur Modellgruppe in unterschiedlichem Maße herunterreguliert, was darauf hindeutet, dass Resveratrol die Aktivierung von JNK und die Expression von Schlüsselproteinen im JNK-Signalweg hemmt und dadurch die Apoptoseaktivität der Leberzellen schwächt.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Resveratrol erhöhte Transaminasewerte, oxidativen Stress und Entzündungsreaktionen hemmen und den JNK-Signalweg regulieren kann, um die apoptotische Aktivität zu verringern, was darauf hindeutet, dass es immunbedingte Leberschäden erheblich verbessern kann.