Huzhang-Glykosid hemmt die durch Fentanyl ausgelöste Apoptose von Hippocampus-Neuronen durch Aktivierung von TrkA
Obwohl die Vollnarkose als sicheres und routinemäßiges medizinisches Verfahren gilt, das täglich in Millionen von Kliniken auf der ganzen Welt angewandt wird, hat die Forschung in den letzten Jahrzehnten herausgefunden, dass die Vollnarkose in einigen Fällen zu schweren und irreversiblen neurologischen Schäden am zentralen Nervensystem führen kann, insbesondere bei jungen und kleinen Patienten. Von mehreren weit verbreiteten Anästhetika hat sich gezeigt, dass Fentanyl in Tiermodellen einen Zusammenbruch des neuronalen Wachstumskegels, neuronale Mutagenität und andere histopathologische Schäden hervorruft. Jüngste Studien haben gezeigt, dass medikamentöse oder genetische Eingriffe eine rettende Wirkung auf die durch Fentanyl ausgelöste Neurotoxizität haben können. So kann beispielsweise Dexamethason die durch Fentanyl ausgelösten Nervenschäden über die PI3K/Akt- und ERK-Signalwege abmildern.

Der neurotrophe Faktor des Gehirns (BDNF) ist ein biologisch aktives Protein, das vom BDNF-Gen kodiert wird und zur Familie der neurotrophen Faktoren gehört. Es ist im Nervensystem konzentriert und übt biologische Wirkungen aus, indem es an seinen hochaffinen primären Tyrosinkinase-Rezeptor (Trk) bindet, um nachgeschaltete Signaltransduktionswege zu regulieren. BDNF spielt eine wichtige Rolle für das Wachstum, die Reifung, die Differenzierung und das Überleben von Neuronen und Synapsen im zentralen Nervensystem und erhält reife Neuronen aufrecht, indem es die neuronale Apoptose hemmt, den pathologischen Zustand von Neuronen verbessert und langfristige Verstärkungseffekte ausübt, wodurch Verständnis und Gedächtnisfähigkeit gefördert werden. Darüber hinaus kann BDNF/Trk auch die Dopaminausschüttung regulieren, dopaminbezogenes Verhalten auslösen, die Wahrnehmung und das Gedächtnis verbessern oder verschlechtern, indem es mit dem dopaminergen System im limbischen Lappen des Mittelhirns interagiert. Funktion. Tierversuche haben gezeigt, dass der Knockout des Tyrosinkinase-Rezeptor-Gens bei Mäusen die Langzeitpotenzierung, das Verständnis und die Gedächtnisleistung erheblich beeinträchtigt. Polygonatum sibiricum Glykosid ist ein natürlicher Wirkstoff, der aus den getrockneten Rhizomen der traditionellen chinesischen Medizin Polygonum cuspidatum gewonnen wird. Jüngste Studien haben gezeigt, dass Polygonatum sibiricum-Glykosid neurodegenerativen Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit oder der Alzheimer-Krankheit vorbeugen kann, indem es den Abbau von freien Radikalen erhöht oder den Abbau von Stärke-Beta-Proteinen induziert. Derzeit ist jedoch unklar, ob Polygonatum sibiricum-Glykosid eine neuroregulatorische Rolle bei der durch Anästhesie verursachten Toxizität des zentralen Nervensystems spielt. Daher haben wir Hippocampus-Neuronen mit Polygonatum sibiricum-Glykosid vorbehandelt, um seine neuroprotektive Funktion und seinen potenziellen Mechanismus nach einer Fentanyl-Anästhesie zu ermitteln.

 

Der anhaltende Narkosezustand, der durch hohe Konzentrationen von Allgemeinanästhetika (wie Fentanyl) verursacht wird, kann zu ischämischer Hypoxie und Ödemen führen und die Freisetzung exzitatorischer Aminosäuren, den Einstrom von Natrium und Kalzium sowie die Aktivierung der Caspase-Proteinfamilie bewirken. Die verstärkte Expression von Caspase aktiviert darüber hinaus nachgeschaltete Effektoren, was zur Apoptose von Nervenzellen, einschließlich Hippocampus-Neuronen, führt und verschiedene pathologische Veränderungen wie den Verlust von Neuronen und die Proliferation von Gliazellen hervorruft, was zu einer akuten und anhaltenden Schädigung des Zentralnervensystems führt, insbesondere zu einer Schädigung von Neuronen im Hippocampus und anderen peripheren Systemen. Obwohl sie selten ist, kann sie das sich entwickelnde Gehirn von jungen Patienten und Kleinkindern ernsthaft und dauerhaft schädigen. Daher ist die Untersuchung der potenziellen Mechanismen der narkosebedingten Toxizität des zentralen Nervensystems und der wirksamen Präventivmaßnahmen von großer klinischer Bedeutung. Unsere Forschung ergab, dass die Behandlung mit Fentanyl die Apoptose neuronaler Zellen signifikant auslösen, die Aktivierung der TrkA-Phosphorylierung hemmen, die Caspase-9-Expression fördern und die Lern- und kognitiven Fähigkeiten von Mäusen beeinträchtigen kann. Unterdessen kann die Vorbehandlung mit Puerarin die durch Fentanyl induzierte neuronale Apoptose und die kognitive Beeinträchtigung bei Mäusen umkehren.

Polygonum cuspidatum ist eine mehrjährige, strauchartige, krautige Pflanze aus der Familie der Polygonaceae. Sie wird mit getrockneten Rhizomen und Wurzeln als Medizin verwendet. Polygonum cuspidatum enthält hauptsächlich Anthrachinone, Flavonoide und Phenolverbindungen, die verschiedene pharmakologische Wirkungen haben, darunter entzündungshemmende, antivirale, antibakterielle, lipidsenkende, antithrombotische, kardioprotektive, antioxidative, antitumorale und neuroprotektive Wirkungen. Polygonatum sibiricum Glykosid ist ein Wirkstoff, der aus dem getrockneten Rhizom gewonnen wird. Studien haben gezeigt, dass Polygonatum sibiricum-Glykosid gute neuroprotektive Wirkungen hat. Es kann die Aktivität von NF kB (Nuclear Factor kB) herunterregulieren, indem es die Expression von GLI-1 (Glioma Associated Oncogene Protein 1) und SOD1 (Superoxid-Dismutase) hochreguliert, die Blut-Hirn-Schranke verbessert und das Gehirn vor Schäden durch Ischämie der mittleren Hirnarterie schützt, Lern- und Gedächtnisstörungen lindert und kognitive Beeinträchtigungen verbessert; In einem In-vivo-Tiermodell für Rückenmarksverletzungen kann Puerarin neuroprotektive Wirkungen ausüben, indem es die Superoxiddismutase erhöht, Malondialdehyd reduziert und die mit Apoptose verbundenen Signalwege hemmt. Jüngste Studien haben ergeben, dass die Behandlung mit Sphingosin nach einer zerebralen Ischämie die Apoptose von Hippocampus-Neuronen durch Aktivierung von Caspase-9/Caspase-3 fördern kann, was zu verminderten Lern- und Gedächtnisfähigkeiten und zu einer Beeinträchtigung der Lern- und Gedächtnisfähigkeiten führt. In der Zwischenzeit kann Puerarin die kortikalen Neuronen durch den neurotrophen Signalweg vor ischämischen Schäden schützen und die Aktivierung von Caspase-3 (Cystein-Asparagin-Protease-3) hemmen, indem es Caspase-9 herunterreguliert, wodurch neuroprotektive Funktionen ausgeübt werden und die Lern- und Gedächtnisfähigkeiten der Mäuse verbessert werden. Unsere Forschungsergebnisse zeigen, dass Puerarin die durch Fentanyl induzierte Hochregulierung von Caspase-9 in der neuronalen Zellapoptose signifikant hemmen, neuroprotektive Wirkungen ausüben und die Lern- und Gedächtnisfähigkeiten bei Mäusen verbessern kann.

Die Tropomyosin-Rezeptor-Kinase (Trk)-Rezeptoren (einschließlich TrkA, TrkB und TrkC) werden während der Entwicklung von Hippocampus-Neuronen dynamisch exprimiert. Sie werden durch Bindung an den neurotrophen Faktor des Gehirns phosphoryliert, setzen damit verbundene Signalwege in Gang und interagieren mit Neurotrophin-Signalwegen, um die Reifung, Differenzierung, das Überleben, den synaptischen Umbau oder die Schädigung von Hippocampus-Neuronen zu regulieren. Studien haben gezeigt, dass die Aktivierung von TrkA/B im Neurotrophin-Signalweg die durch Anästhesie verursachte Neurotoxizität verringern kann. Unsere Studie ergab, dass Puerarin die durch Fentanyl ausgelöste neuronale Apoptose signifikant hemmen und durch die Hochregulierung von phosphoryliertem TrkA neuroprotektive Wirkungen entfalten kann.

Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass Puerarin die durch Fentanyl ausgelöste neuronale Apoptose im Hippocampus verringern kann, indem es die Hochregulierung von Caspase-9 hemmt, die Aktivierung der TrkA-Phosphorylierung fördert, neuroprotektive Wirkungen ausübt und die Lern- und Gedächtnisfähigkeiten von Mäusen verbessert.