Studie über die therapeutische Wirkung von Hydroxybenzaldehyd auf TNBS-induzierten Morbus Crohn bei Mäusen auf der Grundlage des PPAR γ/AMPK/NF - κ B-Signalweges
Morbus Crohn (CD) ist eine chronisch-rezidivierende Magen-Darm-Erkrankung und eine der Hauptkrankheiten der entzündlichen Darmerkrankungen (IBD). Der Beginn der Erkrankung ist in der Regel durch allgemeine Symptome wie Durchfall, Bauchschmerzen, rektale Blutungen, Fieber, Gewichtsverlust und Müdigkeit gekennzeichnet. Bei der CD breitet sich die Entzündung von der Schleimhaut bis zur Serosa durch die Darmwand aus, und die Krankheit tritt immer wieder auf und lässt nach. Bei mehreren Rückfällen kann die CD von einer leichten bis mäßigen Entzündung zu schweren penetrierenden (Fistelbildung) oder stenotischen Erkrankungen fortschreiten, und in schwereren Fällen kann sie zu Krebs führen, was die Lebensqualität des Patienten stark beeinträchtigt. Darüber hinaus weisen CD-Patienten auch viele Entzündungen außerhalb des Darms auf, z. B. Entzündungsreaktionen in den Augen, der Leber, der Haut und den Gelenken, was den systemischen Charakter dieser Krankheit widerspiegelt. Die Behandlung der CD umfasst eine Erstlinientherapie und andere Behandlungen. Zur Erstlinientherapie gehören Steroide und Anti-Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α), die die Symptome schnell lindern können. Andere Behandlungen können monoklonale Antikörper, die auf IL-12/23 oder Integrin α 4 β 7 abzielen, Immunmodulatoren, Kombinationstherapien oder Operationen umfassen. Der einheitliche Mechanismus dieser Medikamente ist jedoch die Immunsuppression, und die langfristige Anwendung kann das Infektionsrisiko der Patienten erhöhen. Darüber hinaus geht sie mit weiteren schwerwiegenden Nebenwirkungen einher, darunter Knochenmarksuppression, Osteoporose und Leberschäden. Daher besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung alternativer Arzneimittel aus natürlichen Ressourcen und funktionellen Lebensmitteln zur Behandlung von CD.

Nostoc commune ist ein Blaualgenorganismus, der aufgrund seiner umfassenden und reichhaltigen Ernährung häufig zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten eingesetzt wird. In den letzten Jahren hat sich ihr Extrakt bei der Behandlung von Darmerkrankungen als wirksam erwiesen. In unseren Voruntersuchungen haben wir festgestellt, dass der Hauptwirkstoff des Thunder-Pilzes, p-Hydroxybenzaldehyd (HD), die Symptome der Colitis ulcerosa (UC) verbessern kann, indem er die Entzündungsreaktion des Darms hemmt. Aufgrund der vielen Ähnlichkeiten zwischen UC und CD vermuten wir, dass HD gegen CD wirken könnte. Um diese Hypothese zu überprüfen, haben wir ein Maus-CD-Modell und ein TNF-α-induziertes Caco-2-Zell-Entzündungsmodell mit 2,4,6-Trinitrobenzolsulfonsäure (TNBS) eingeführt, um die schützende Wirkung und den Mechanismus von HD auf CD zu untersuchen und wissenschaftliche Beweise für HD-reiche Lebensmittel als ergänzende alternative Therapie zur Prävention und Behandlung von CED zu liefern.

 

CD ist eine idiopathische chronische Entzündungskrankheit unbekannter Ätiologie, die zu Rezidiven neigt und den gesamten Verdauungstrakt vom Mund bis zum Anus betrifft. Die Inzidenzrate ist in Europa und Nordamerika am höchsten, aber die Inzidenzrate in der asiatischen Bevölkerung ist in den letzten Jahren stark angestiegen. Forschungen haben ergeben, dass die Pathogenese der CD eng mit der Entzündung des Darms zusammenhängt, die durch eine Fehlregulierung der Immunantwort der Darmschleimhaut verursacht wird. Mehrere Studien haben gezeigt, dass eine Verbesserung der Entzündungsreaktion des Darms die CD erheblich lindern kann. So verbessert beispielsweise Thalidomid die CD bei Mäusen, indem es das Ungleichgewicht zwischen TH17- und Treg-Zellen wiederherstellt und das Gleichgewicht zwischen entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Zytokinen verändert, um die Entzündung zu lindern. Maki-Polyphenol-Extrakt hemmt Darmentzündungen und verbessert die CD bei Mäusen, indem er die Expression von COX-2 und iNOS herunterreguliert. Dies deutet darauf hin, dass die Hemmung der Entzündungsreaktion im Darm ein wichtiges Mittel zur Behandlung von CD ist. Folgerichtig fanden wir heraus, dass HD die TNBS-induzierte CD durch Hemmung der Entzündungsreaktion verbessern kann.

Entzündungen sind die Hauptursache für IBD und führen zu Schäden am Darmgewebe. Zu den wichtigen Entzündungs-Biomarkern gehören die verwandten Zytokine TNF-α, IL-1-β, IL-6 und IL-17, die eine wichtige Rolle bei der Entzündungsreaktion spielen. Die Hemmung ihrer Überexpression kann die Entzündungsreaktion des Darms bei CD verbessern. Zum Beispiel kann LB die Überexpression von IL-6, IL-1 β und TNF-α im Darm von Mäusen, die durch TNBS induziert wurde, hemmen und den Morbus Crohn verbessern. Natriumbutyrat hemmt die Entzündung und erhält die Integrität der Epithelbarriere im TNBS-induzierten Mausmodell für entzündliche Darmerkrankungen aufrecht. Die oben genannten Studien deuten alle darauf hin, dass die Hemmung der Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen eine therapeutische Wirkung auf CD hat. In dieser Studie löste TNBS bei Mäusen eine schwere Darmentzündung aus. Die Behandlung mit HD verringerte jedoch die Infiltration von Colitis-Zellen und senkte die Konzentration entzündlicher Zytokine sowohl auf tierischer als auch auf zellulärer Ebene erheblich, was darauf hindeutet, dass HD die Entzündungsreaktion hemmen und die CD bei Mäusen verbessern kann.

NF-κ B ist ein wichtiger Signalweg für die Transkription entzündlicher Zytokine bei IBD, der für die Regulierung der Transkription von pro-inflammatorischen Zytokinen (TNF-α und IL-6) verantwortlich ist. Als Mitglied der NF-κ-B-Familie kann p65, sobald es aktiviert ist, in den Zellkern verlagert werden, um die Transkription proinflammatorischer Zytokine hochzuregulieren. Die Forschung hat gezeigt, dass die Hemmung des NF-κ-B-Signalwegs die Entzündung im TNBS-Modell lindern kann. In dieser Studie erhöhte die Induktion von TNBS die Expression des phosphorylierten Proteins NF-κ B p65 im Dickdarm von CD-Mäusen, während die Intervention mit HD zu einem Rückgang der Expression des phosphorylierten Proteins NF-κ B p65 führte. Darüber hinaus kann HD auch die durch TNF-α induzierte Hochregulierung der Expression des Phosphorylierungsproteins NF-κ B p65 in Caco-2-Zellen hemmen. HD verbessert die Entzündungsreaktion des Dickdarms durch Hemmung des NF-κ-B-Signalwegs.

AMPK ist eine Serin/Threonin-Kinase, die eine wichtige Rolle im Glukose- und Lipidstoffwechsel, im Zellwachstum und in der Apoptose, in der Autophagie und bei Entzündungen spielt. Die Forschung hat herausgefunden, dass AMPK entzündungshemmende Wirkungen erzielt, indem es die Aktivierung von NF-κ B hemmt. Xu et al. fanden heraus, dass die Aktivierung von AMPK den NF-κ B-Signalweg hemmen kann, wodurch Entzündungsreaktionen während Hypoxie und Reoxygenierungsprozessen unterdrückt werden. Hu et al. fanden heraus, dass die Verwendung von Verbindung C (AMPK-Inhibitor) verhindern kann, dass Salidrosid den NF-κ B-Signalweg hemmt und die durch AGEs ausgelöste endotheliale Entzündung und den oxidativen Stress verbessert. In ähnlicher Weise wurde in dieser Studie festgestellt, dass HD eine dosisabhängige Wirkung auf die Förderung der AMPK-Phosphorylierung hat. Dies deutet darauf hin, dass HD die TNBS-induzierte Entzündungsreaktion durch die Aktivierung von AMPK zur Hemmung des NF-κ B-Signalwegs verbessert.

PPAR γ ist ein Transkriptionsfaktor, der eine wichtige Rolle bei entzündungshemmenden, antioxidativen und phagozytären zellvermittelten Clearance-Prozessen spielt und im Dickdarmepithel stark ausgeprägt ist. Viele Studien haben gezeigt, dass PPAR γ ein Aktivator von AMPK ist, und die entzündungshemmende Wirkung von PPAR γ wird durch die Aktivierung von AMPK erzielt. Zum Beispiel können PPAR γ-Agonisten (Thiazolidindione) AMPK durch Phosphorylierung von AMPK α aktivieren, um pathologische Entzündungen im Darm zu hemmen. GW9662, T0070907 und PPAR γ siRNA können die Aktivierung von AMPK durch Hydroxyasiatische Säure verhindern, um das Th17/Treg-Gleichgewicht wiederherzustellen und die Kolitis zu verbessern. Diese Studie ergab, dass HD eine PPAR-γ-agonistische Wirkung hat, was darauf hindeutet, dass HD die Entzündungsreaktion von CD durch Aktivierung von PPAR-γ hemmt.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass HD die TNBS-induzierte CD-Entzündungsreaktion bei Mäusen wirksam verlangsamen kann, und der Mechanismus könnte mit der Entzündungsreaktion zusammenhängen, die durch den PPAR γ/AMPK/NF - κ B-Signalweg vermittelt wird. Unsere Forschungen zeigen, dass eine Supplementierung von T. gondii im täglichen Leben nicht nur UC verhindern und heilen kann, sondern auch eine gewisse präventive und therapeutische Wirkung auf CD hat. Vor dem Hintergrund der von Jahr zu Jahr steigenden Inzidenzrate von CED und der Grenzen der derzeitigen therapeutischen Medikamente bietet unsere Forschung eine wissenschaftliche Grundlage für eine HD-reiche Ernährung als ergänzende alternative Behandlung zur Prävention und Behandlung von CED.