Forschungsfortschritt bei der Regulierung der Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins bei der Alzheimer-Krankheit durch traditionelle chinesische Medizin
Die Weltbevölkerung wird immer älter, und die Häufigkeit der Alzheimer-Krankheit (AD) nimmt von Jahr zu Jahr zu. In 30 Jahren wird die Gesamtzahl der älteren Demenzpatienten weltweit 138 Millionen erreichen, wobei die überwiegende Mehrheit Alzheimer-Patienten sein werden. Aufgrund der aktuellen Coronavirus-Epidemie ist die Zahl der Pflegekräfte für Alzheimer-Patienten stark zurückgegangen, so dass die große Gruppe der Alzheimer-Patienten den Druck auf Einzelpersonen, Familien und die gesamte Gesellschaft erhöht. Der Beginn und das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit sind noch nicht kontrollierbar, und die fortschreitenden emotionalen und kognitiven Störungen sowie der Gedächtnisverlust sind die wichtigsten klinischen Erscheinungsformen. Die Überphosphorylierung des Tau-Proteins ist der Hauptfaktor, der zu neurofibrillären Tangles (NTFs) führt, und NFTs sind das wichtigste pathologische Merkmal von Alzheimer. Das Tau-Protein ist ein Mikrotubuli assoziiertes Protein, das an Mikrotubuli bindet, um deren strukturelle Stabilität und physiologische Funktion aufrechtzuerhalten. Die Threonin- (Thr), Serin- (Ser) und Tyrosin- (Tyr) Stellen auf dem Tau-Protein werden als Phosphorylierungsstellen bezeichnet, die unter der Einwirkung von Kinasen phosphoryliert werden, um phosphoryliertes Tau-Protein zu bilden; das phosphorylierte Tau-Protein dissoziiert von den gebundenen Mikrotubuli, was zu einer verminderten Stabilität der Mikrotubuli führt und einen Zusammenbruch des Zytoskeletts verursacht. Das dissoziierte phosphorylierte Tau-Protein bildet eine Doppelhelixstruktur und bildet anschließend NFTs; Phosphatase kann die Phosphatgruppen am phosphorylierten Tau-Protein entfernen und seine physiologische Funktion wiederherstellen (siehe Abbildung 1). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Phosphorylierungsgrad des Tau-Proteins von der gemeinsamen Regulierung durch Kinase und Phosphatase abhängt.

Die Alzheimer-Krankheit gehört in der traditionellen chinesischen Medizin in die Kategorie "Demenz", die sich durch die Unterscheidung und Behandlung von Syndromen, ein ganzheitliches Konzept und die Kombination von Krankheit und Syndrom auszeichnet. Die Anwendung der traditionellen chinesischen Medizin hat einzigartige Vorteile bei der Prävention und Behandlung von Alzheimer. Nach den vorliegenden klinischen und tierexperimentellen Studien hat die traditionelle chinesische Medizin den Vorteil, dass sie die Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins über mehrere Wege bei der Prävention und Behandlung der Alzheimer-Krankheit hemmt (siehe Tabellen 1 und 2). So reguliert die traditionelle chinesische Medizin beispielsweise die Aktivität von Kinasen und Phosphatasen, um die Phosphorylierung des Tau-Proteins zu verringern und dadurch die Bildung von NFTs zu verlangsamen. Daher wird in diesem Artikel der Mechanismus der Intervention der traditionellen chinesischen Medizin bei der Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins und der Prävention und Behandlung von Alzheimer aus der Perspektive der Regulierung von Kinasen und Phosphatasen untersucht.

 

Obwohl es derzeit keine ausgereifte Möglichkeit gibt, in den Ausbruch und das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit einzugreifen, haben zahlreiche klinische, Tier- und Zellexperimente mit der traditionellen chinesischen Medizin bestätigt, dass sie eine gewisse Wirkung auf die Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins bei der Alzheimer-Krankheit hat. Die traditionelle chinesische Medizin geht davon aus, dass die Alzheimer-Krankheit im Gehirn angesiedelt ist und in engem Zusammenhang mit den vier Organen Herz, Leber, Milz und Nieren steht. Unter der Leitung des Herzens transportiert die Milz die Nährstoffe, die Leber reguliert den Körper, die Nieren speichern die Essenz, und die verschiedenen Organe arbeiten zusammen, um das normale Funktionieren des Nervensystems zu gewährleisten. Es hat sich bestätigt, dass eine Reihe von Kräuterformeln, die Leber und Niere nähren, das Qi nähren und die Blutzirkulation fördern, das Knochenmark und die Intelligenz nähren, die Hitze beseitigen und entgiften, eine bessere regulierende Wirkung auf Kinasen haben. Durch die Schwächung der Aktivität von Kinasen wie GSK-3 β, CDK5, JNK, ERK und die Regulierung der entsprechenden Signalwege wird die Phosphorylierung der entsprechenden Stellen des Tau-Proteins gehemmt, wodurch die Umwandlung von Tau-Protein in phosphoryliertes Tau-Protein verlangsamt wird. Obwohl es noch nicht möglich ist, die Phosphorylierungsstellen des phosphorylierten Tau-Proteins vollständig nachzuweisen, lassen sich Unterschiede in den Auswirkungen verschiedener Kinasen auf die Phosphorylierung des Tau-Proteins nachweisen. Darüber hinaus besagt die "Blut-Syndrom-Theorie": "Wenn es einen Blutstau im Herzen gibt, kann dies auch Vergesslichkeit verursachen". Es wird angenommen, dass der Blutstau einer der wichtigsten pathogenen Faktoren für Alzheimer ist. Experimente haben gezeigt, dass Rezepte mit den Wirkungen der Tonisierung des Qi, der Förderung der Blutzirkulation, der Erwärmung des Yang und der Beseitigung des Blutstaus eine bessere therapeutische Wirkung auf die Alzheimer-Krankheit haben, insbesondere bei der Regulierung der übermäßigen Phosphorylierung des Tau-Proteins; es kann die Phosphatase-Aktivität direkt regulieren, den Dephosphorylierungseffekt auf das phosphorylierte Tau-Protein verstärken, die Produktion von NFTs reduzieren und die Alzheimer-Krankheit verhindern und behandeln. Darüber hinaus heißt es in den "Geheimen Aufzeichnungen der Steinkammer": "Schleim ist am reichlichsten vorhanden, und Stagnation ist am tiefsten". Während der Qing-Dynastie glaubte Chen Shiduo, dass "Stagnation" eng mit "Phlegma" verbunden ist. Experimente haben gezeigt, dass Formeln, die Leber und Nieren tonisieren, Qi und Yang nähren, die Blutzirkulation fördern und Blutstauungen beseitigen, Schleim auflösen und die Körperöffnungen öffnen, eine gemeinsame regulierende Wirkung auf Kinasen und Phosphatasen haben. Aufgrund des stärksten Phosphorylierungseffekts von GSK-3 β bei Kinasen und des stärksten Dephosphorylierungseffekts von PP2A bei Phosphatasen konzentrieren sich die meisten Studien auf GSK-3 β und PP2A als Hauptnachweisziele, um den Mechanismus der Multiweg-Regulierung der Tau-Protein-Phosphorylierung durch die traditionelle chinesische Medizin aufzudecken.

Die traditionelle chinesische Medizin kann den Phosphorylierungsgrad des Tau-Proteins regulieren, indem sie auf Kinasen, Phosphatasen oder beides einwirkt und so das Ziel der Prävention und Behandlung von Alzheimer erreicht. Was die derzeitige Forschung zur traditionellen chinesischen Medizin betrifft, so ist der Autor der Ansicht, dass in den folgenden Aspekten noch Raum für einen Durchbruch besteht: (1) Die Behandlung mit traditioneller chinesischer Medizin hat die Merkmale der Syndromdifferenzierung und -behandlung, die sich im Prozess der Krankheitsdifferenzierung in einer großen Anzahl von Experimenten widerspiegeln können, aber die Merkmale der Syndromdifferenzierung sind noch nicht vollständig nachgewiesen worden. Daher kann der Inhalt der Syndromdifferenzierung für Versuchspersonen in Tierversuchen hinzugefügt werden. (2) Traditionelle chinesische Medizin und zusammengesetzte Rezepte haben eine eindeutige therapeutische Wirkung auf Alzheimer, aber aufgrund ihrer komplexen Zusammensetzung ist der Wirkungsmechanismus noch nicht aufgeklärt, und ihre Glaubwürdigkeit bei der Förderung ist gering. Die moderne medizinische Forschungstechnologie kann mit der traditionellen chinesischen Medizin zur Vorbeugung und Behandlung von Alzheimer kombiniert werden. Einerseits können die wirksamen Bestandteile der traditionellen chinesischen Medizin gereinigt und analysiert werden, und andererseits können die Kompatibilitätsregeln der traditionellen chinesischen Medizin für die Regulierung von Kinasen und Phosphatasen erforscht werden, wobei versucht wird, die Bedeutung der Arzneimittelkompatibilität auf molekularer Ebene zu erklären; (3) Mehrere Arten von Kinasen und Phosphatasen zeigen eine netzwerkartige Interaktion zur Regulierung des Phosphorylierungsgrads des Tau-Proteins. Da die Arten von Kinasen und Phosphatasen und die Phosphorylierungsstellen des phosphorylierten Tau-Proteins im selben Experiment jedoch nur unvollständig erfasst werden, ist es derzeit nicht möglich, ein umfassendes Verständnis der Auswirkungen der traditionellen chinesischen Medizin auf Kinasen und Phosphatasen zu entwickeln. Indem die Anzahl der nachgewiesenen Kinasen und Phosphatasen sowie der Phosphorylierungsstellen des phosphorylierten Tau-Proteins erhöht wird, können mehr ausreichende Beweise gefunden werden, um das netzwerkartige Regulierungssystem der traditionellen chinesischen Medizin auf Kinasen und Phosphatasen zu demonstrieren; (4) Einige Studien analysieren nur das Tau-Protein und das phosphorylierte Tau-Protein quantitativ und vernachlässigen den Nachweis von Zwischengliedern (Kinasen, Phosphatasen oder andere Indikatoren), was dazu führt, dass Beweisketten fehlen und nur Ergebnisse angezeigt werden, ohne die Gründe dafür zu erläutern. (5) Zahlreiche klinische und tierexperimentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass die traditionelle chinesische Medizin bessere therapeutische Wirkungen hat, aber die toxischen Nebenwirkungen der traditionellen chinesischen Medizin sind noch nicht klar. Es wird empfohlen, die toxikologischen Experimente zu verwandten traditionellen chinesischen Arzneimitteln auszuweiten, um eine sicherere Anleitung für ihre klinische Anwendung zu geben.