Netzwerk-Pharmakologie und experimentelle Studie der modifizierten Guizhi Fuling Pille bei der Behandlung der gutartigen Prostatahyperplasie
Die gutartige Prostatahyperplasie (BPH) wird als gutartige Prostatahyperplasie (BPH) bezeichnet. Die klinische Inzidenzgruppe sind meist Männer mittleren Alters und ältere Männer. Statistiken zufolge nimmt die Inzidenzrate der BPH mit dem Alter zu und erreicht im Alter von 80 Jahren 80%, und die Daten nehmen von Jahr zu Jahr weiter zu. Zu den Behandlungsmethoden für BPH gehören die westliche Medizin und die chirurgische Behandlung, aber die westliche Therapie kann die Neurokognition und die Sexualfunktion beeinträchtigen, während die chirurgische Behandlung mit postoperativen Komplikationen verbunden ist. Daher ist es dringend notwendig, neue Behandlungsansätze für BPH zu erforschen.

Die traditionelle chinesische Medizin legt den Schwerpunkt auf einen ganzheitlichen Ansatz und eine dialektische Behandlung und verfügt über reiche Erfahrungen und einzigartige Vorteile bei der Behandlung von Krankheiten. Die Guizhi-Fuling-Pille stammt von Zhang Zhongjing, einem medizinischen Heiligen aus der Han-Dynastie. In dieser Studie wurde die modifizierte Guizhi-Fuling-Pille (MGFP) aus acht traditionellen chinesischen Arzneimitteln zusammengestellt: Guizhi, Fuling, Taoren, Mudan Skin, Chishao, Wangbuliuxing, Wuyao und Blutegel. Es handelte sich um die Kernformel, die das Forschungsteam auf der Grundlage von Data Mining für die Behandlung von BPH von Akademiemitglied Wang Qi, einem Meister der chinesischen Medizin, extrahiert hatte. Nach der Theorie der traditionellen chinesischen Medizin ist die Pathogenese der BPH "Nieren-Qi-Mangel und Blutstauung". MGFP ist gut geeignet, den Blutstau aufzulösen, die Symptome und die Stauung zu verringern und die Wasserzirkulation zu fördern, und hat in der klinischen Anwendung erhebliche therapeutische Wirkungen. Die komplexe Zusammensetzung der Formeln der traditionellen chinesischen Medizin erschwert jedoch die Erforschung des Wirkmechanismus erheblich.
In den letzten Jahren hat sich die Netzwerkpharmakologie bei der Untersuchung der Pharmakologie der traditionellen chinesischen Medizin weit verbreitet. Ihr Konzept dreht sich um die wirksame medikamentöse Behandlung von Krankheiten durch die Ausrichtung auf mehrere Moleküle in der miteinander verbundenen Netzwerk, das mit der Multi-Komponenten-, Multi-Ziel, und Multi-Weg-Theorie der traditionellen chinesischen Medizin übereinstimmt. Auf dieser Grundlage werden in dieser Studie die Netzwerkpharmakologie und molekulare Docking-Techniken eingesetzt, um den potenziellen Wirkmechanismus von MGFP bei BPH zu erforschen, und es wird eine BPH-Modellratte erstellt, um das Ziel mit der besten Bindungsenergie zu verifizieren, um Daten für die klinische Behandlung bereitzustellen.

 

Berichten zufolge hängt die Pathogenese der BPH hauptsächlich mit Sexualhormonen, Wachstumsfaktoren, Entzündungsreaktionen, abnormaler Zellapoptose usw. zusammen. Die wichtigsten pathologischen Merkmale sind die Proliferation von Prostata-Epithelzellen und Stromazellen. MGFP hat in Kombination mit Kälte und Wärme eine durchblutungsfördernde, symptomlindernde, lindernde, stärkende und harntreibende Wirkung. Es kann die durch Nieren-Qi-Mangel und Blutstauung verursachte BPH erheblich verbessern. Die moderne pharmakologische Forschung hat gezeigt, dass die Inhaltsstoffe der Guizhi Fuling Pille hauptsächlich Paeonol, Paeoniflorin, Zimtaldehyd, Porin und Amygdalin umfassen. Sie kann die Blutviskosität durch Verbesserung der hämorheologischen Parameter verringern und wird im Allgemeinen zur Behandlung von Krankheiten wie BPH eingesetzt, die durch Blutstau (Trübung) verursacht werden. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Wang Buliuxing die Gerinnungszeit von Ratten mit Blutstauung verlängern und die Viskosität des gesamten Blutes verringern kann; das in den Blutegeln enthaltene Hirudin hat gerinnungshemmende und thrombosehemmende Wirkung; das ätherische Öl, der Hauptbestandteil der schwarzen Medizin, kann auch das Lungen-Qi freisetzen und die Blase senken, um die Zurückhaltung von Harnsteinen zu lindern und so das Wasserlassen zu erleichtern. Daraus ist ersichtlich, dass die chemischen Komponenten in MGFP das Ziel der Behandlung von BPH über bestimmte Wege erreichen können, was den Wirkmechanismus der traditionellen chinesischen Medizin mit mehreren Komponenten, Zielen und Wegen widerspiegelt.
Diese Studie ergab 212 sich überschneidende Ziele durch Venn-Diagramm, und dann umgekehrt abgestimmt die Kernwege in KOBAS-Analyse, um die Kernziele für MGFP Behandlung von BPH zu identifizieren. In Kombination mit der Rangliste und der Literatur wurden Kernziele ermittelt, die in engem Zusammenhang mit der Pathogenese der BPH stehen, darunter AKT1, BAX、BCL2、JUN、TGFB1、TNF、IL6、VEGFA、EGFR。. Die oben genannten Ziele stehen hauptsächlich in Zusammenhang mit Zellapoptose, Gefäßwachstum und Entzündung. Berichten zufolge handelt es sich bei AKT um eine Serin/Threonin-Proteinkinase. Beim AKT-Subtyp kann AKT1 die Apoptose hemmen und das Zellwachstum und -überleben fördern, was an der Entwicklung von BPH beteiligt ist. VEGFA ist ein hochspezifisches Mitogen der vaskulären Endothelzellen, das eng mit der Bildung und Aufrechterhaltung der Neovaskularisierung der Prostata verbunden ist. Aktivierte AKT phosphoryliert eNOS, um NO zu produzieren, was die durch VEGFA induzierte Migration von Endothelzellen, Vasodilatation, erhöhten Blutfluss und Angiogenese fördert. IL-6 ist ein multifunktionales Zytokin mit einem breiten Spektrum von Funktionen. Im Prostatagewebe fördert IL-6 die Proliferation der Basalepithelzellen der Prostata über den autokrinen Weg, was zu einem Ungleichgewicht zwischen Prostatazellproliferation und Apoptose im Körper führt und damit das Auftreten von BPH begünstigt.
In dieser Studie wurde durch eine funktionelle GO-Annotationsanalyse festgestellt, dass die biologischen Prozesse, an denen MGFP beteiligt ist, hauptsächlich mit Prozessen des Gefäßwachstums, oxidativem Stress, Apoptose, Gerinnung und dem Immunsystem zusammenhängender Prozesse angereichert sind. Seine molekularen Funktionen bei der Regulierung von BPH sind hauptsächlich in der Bindung von Transkriptionsfaktoren, der Aktivität von Kernrezeptoren, der Aktivität von Proteinkinasen, der Bindung von Zytokinrezeptoren, der Aktivität von adrenergen Rezeptoren und der Bindung von RNA-Polymerase-II-Transkriptionsfaktoren usw. angereichert.
In dieser Studie wurde durch eine KEGG-Signalweg-Anreicherungsanalyse festgestellt, dass MGFP regulatorische Auswirkungen auf den AGE-RAGE-Signalweg, den PI3K-AKT-Signalweg, die Zellapoptose, den IL-17-Signalweg, die Th17-Zelldifferenzierung, den TNF-Signalweg, den VEGF-Signalweg, den MAPK-Signalweg, den Ras-Signalweg, den Rap1-Signalweg usw. hat. Die Forschung hat gezeigt, dass AGERAGE die Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen stimulieren kann, was zu einer übermäßigen Zellproliferation und der weiteren Entwicklung von BPH führt. Die Aktivierung des PI3K-AKT-Signalwegs führt zur Phosphorylierung von pro-apoptotischen Proteinen, was wiederum ihre Bindung an die anti-apoptotischen Moleküle BCL-2 und BCL-XL blockiert, was zu einer verminderten Zellapoptose bei BPH führt. Der IL-17-Signalweg, die Th17-Zelldifferenzierung und der TNF-Signalweg können alle entzündliche Immunreaktionen vermitteln. Es wurde berichtet, dass die Stimulation durch eine Infektion die Stromazellen der BPH dazu veranlasst, die pro-inflammatorischen Faktoren IL-6, IL-8 und TNF zu produzieren, wodurch die infiltrierenden CD4+T-Zellen aktiviert werden und ihre Differenzierung in Th1- und Th17-Effektorzellen durch die Sekretion von IL12 und IL-23 gefördert wird; die aktivierten Th1- und Th17-Lymphozyten produzieren pro-inflammatorische Zytokine wie IL-17, die immunologische Entzündungsreaktionen fördern und zur Hyperplasie der Prostatazellen führen. VEGF ist ein angiogener Faktor, der durch den PI3K-AKT-Signalweg vermittelt wird und die Angiogenese und Zellproliferation in interstitiellen Geweben fördern kann. Er spielt auch eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung von BPH. In Verbindung mit den Ergebnissen des Kerntargets und Abbildung 6 vermuten wir, dass es eine enge Beziehung zwischen dem PI3K-AKT-Signalweg und dem VEGF-Signalweg gibt. Die MAPK- und Ras-Signalwege sind an der Regulierung der grundlegenden biologischen Aktivitäten von Zellen beteiligt, einschließlich Proliferation, Apoptose, Differenzierung und Alterung. Die MAPK-Kaskade ist von Ras abhängig, und eine abnorme Aktivierung kann im Körper ein Ungleichgewicht zwischen Zellproliferation und Apoptose verursachen. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Aktivierung des Rap1-Signalwegs die Zellproliferation und -migration fördert, was zu einer Vergrößerung der Prostata führt. Es wird spekuliert, dass MGFP die Entzündungsreaktion, die Zellapoptose und die Zellproliferation durch die Regulierung mehrerer Signalwege beeinflussen und damit das Ziel der Behandlung von BPH erreichen könnte.
In dieser Studie wurde durch molekulares Docking festgestellt, dass die Kernkomponenten von MGFP, einschließlich Quercetin, β-Sitosterol, Kaempferol, Baicalein und Gerbsäure, Bindungsenergien von weniger als 0 mit AKT1, BAX, BCL2, JUN, TGFB1, TNF, IL6, VEGFA und EGFR haben, was darauf hindeutet, dass sie spontan aneinander binden können. Die Bindungsenergien von Quercetin, β-Sitosterol, Kaempferol, Baicalein und Gerbsäure mit AKT1, BAX, JUN, TNF und VEGFA sind jedoch alle kleiner als -20929 J/mol, was auf eine starke Bindungsfähigkeit hinweist. Das Docking-Ergebnis zwischen BAX und β-Sitosterin ist das beste. Die Forschung hat gezeigt, dass β-Sitosterin ein pflanzliches Sterol ist, das in verschiedene zelluläre Signalwege eingreift und Prozesse wie Zellzyklus, Apoptose, Proliferation und Angiogenese beeinflusst. Klinisch wird es häufig bei Krankheiten wie Herzkrankheiten, Tuberkulose und Gebärmutterhalskrebs eingesetzt. Während des Prozesses der Zellapoptose verlagert sich das pro-apoptotische BAX in die Mitochondrien und verbindet sich mit der Außenmembran der Mitochondrien, was eine Permeabilisierung der Außenmembran und die Freisetzung von Cytochrom c zur Folge hat, was zum normalen Zelltod führt. Sharmila et al. erstellten ein durch Diethylnitrosamin induziertes Nierenkrebsmodell für Ratten und stellten fest, dass die Expression des BAX-Proteins in der β-Sitosterin-Behandlungsgruppe signifikant erhöht war. Darüber hinaus zeigte eine multizentrische, placebokontrollierte Doppelblindstudie, dass β-Sitosterin auch eine signifikante Verbesserung der BPH bewirkt, aber der Wirkungsmechanismus ist noch unklar.
In dieser Studie wurde die Expression von BAX im Prostatagewebe untersucht, indem ein BPH-Rattenmodell erstellt wurde. Die Ergebnisse zeigten, dass die Ratten der Modellgruppe im Vergleich zur scheinchirurgischen Gruppe eine Proliferation der Drüsenepithelzellen und ein deutlich verringertes Drüsenlumen aufwiesen, während die anderen Behandlungsgruppen im Vergleich zur Modellgruppe eine unterschiedlich starke Verringerung der Wanddicke der Prostata aufwiesen, was darauf hindeutet, dass MGFP eine gewisse therapeutische Wirkung auf BPH-Modellratten hat. Die halbquantitativen Ergebnisse der Immunhistochemie zeigten keinen signifikanten Unterschied in der Expression von BAX im Prostatagewebe zwischen der Blindgruppe und der Scheinoperationsgruppe; im Vergleich zur Scheinoperationsgruppe war die Expression von BAX im Prostatagewebe der Ratten der Modellgruppe signifikant reduziert (P<0,01), was darauf hindeutet, dass BPH durch die Hemmung der BAX-Expression im Prostatagewebe eine abnorme Zellapoptose verursachen kann. Im Vergleich zur Modellgruppe erhöhten die Gruppen mit niedriger, mittlerer und hoher MGFP-Dosis, die Finasterid-Gruppe und die Longbishu-Kapsel-Gruppe alle signifikant die Expression von BAX (P<0,01), was auf die Regulierung des mitochondrial abhängigen Apoptosewegs durch MGFP zurückzuführen sein könnte, das die Expression des BAX-Gens im Zusammenhang mit der Förderung der Zellapoptose erhöht, die Zellproliferation hemmt und eine dosisabhängige Wirkung hat.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass MGFP Ziele wie AKT1, BAX, JUN, TNF, VEGFA sowie PI3K-AKT- und VEGF-Signalwege durch Kernkomponenten wie Quercetin, β-Sitosterol, Kaempferol, Baicalein und Gerbsäure regulieren kann, wodurch verwandte biologische Prozesse wie das Gefäßwachstum der Prostata, Apoptose und oxidativer Stress reguliert werden und eine therapeutische Wirkung auf BPH ausgeübt wird. Die vorläufige Vorhersage des optimalen Bindungsmodus zwischen der Kernkomponente und den Schlüsselzielen durch molekulares Docking war β-Sitosterol BAX, und die Wirkung von MGFP auf BAX wurde durch Tierversuche erforscht, was eine pharmakologische Grundlage für die breite Anwendung von MGFP bietet. Angesichts der Grenzen der unzureichenden Aufnahme von chemischen Komponenten in der Datenbank und die Änderungen in den Komponenten der traditionellen chinesischen Medizin nach der Verarbeitung, weitere eingehende Forschung über die chemischen Komponenten von MGFP kann durch Fingerprint-Technologie durchgeführt werden, die helfen, die Zuverlässigkeit der Netzwerk-Pharmakologie-Vorhersage-Ergebnisse zu verbessern.