Erforschung des Mechanismus von Huangqi San bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit auf der Grundlage von Netzwerk-Pharmakologie und experimenteller Überprüfung
Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine degenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems, die durch fortschreitende kognitive Beeinträchtigung und Verhaltensstörungen gekennzeichnet ist. Mit der Beschleunigung des Alterungsprozesses der Bevölkerung steigt die Inzidenzrate der Alzheimer-Krankheit in China von Jahr zu Jahr, was die Gesundheit der Menschen mittleren Alters und älterer Menschen ernsthaft bedroht und eine schwere Belastung für die Gesellschaft und die Familien darstellt. Bei den derzeit von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassenen Medikamenten gegen Alzheimer handelt es sich hauptsächlich um N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptorblocker und Acetylcholinesterase (AchE)-Inhibitoren. Obwohl sie die Symptome der Patienten mäßig verbessern können, können sie die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit nicht heilen oder umkehren. Formeln der traditionellen chinesischen Medizin haben die synergistische Wirkung mehrerer Komponenten, Ziele und Wege und haben eine signifikante therapeutische Wirkung bei der Verbesserung der kognitiven Funktion, der Fähigkeit zum täglichen Leben und der Lebensqualität von Alzheimer-Patienten. Außerdem haben sie nur minimale toxische Nebenwirkungen und sind bei langfristiger Einnahme nicht leicht resistent.
Einige Wissenschaftler bezeichnen die Alzheimer-Krankheit des Typs 3 als "Diabetes" im Gehirn und weisen darauf hin, dass der Kern der Alzheimer-Krankheit durch die Behinderung der Signalübertragung von Insulin und insulinähnlichen Wachstumsfaktoren im Gehirn verursacht werden kann. Die Forschung hat bestätigt, dass Diabetes ein sehr wichtiger Risikofaktor für Alzheimer ist, und dass Diabetes-Patienten ein sehr hohes Alzheimer-Risiko haben, und dass viele Alzheimer-Patienten gleichzeitig Diabetes haben, was den Schmerz der Patienten stark erhöht und die klinische Behandlung erschwert. Huangqi San stammt aus dem "Shengji Zonglu" und ist eine klassische Formel zur Behandlung von Durst. Es besteht aus Kudzu-Wurzel, Huangqi-Wurzel und Maulbeerrinde. Die Studie ergab, dass Huangqi-Pulver den Nüchternblutzucker, die Glukosetoleranz und die durch Adrenalin ausgelöste Hyperglykämie bei Diabetes-Mäusen verringern kann. Experimentelle Ergebnisse haben gezeigt, dass Huangqi San das Lernen und das Gedächtnis, die räumliche kognitive Dysfunktion und die AD-ähnliche Pathologie bei 5 × FAD-Mäusen verbessern kann. Formeln der traditionellen chinesischen Medizin zeichnen sich durch synergistische Wirkungen mehrerer Komponenten, Ziele und Wege aus, die sich nur schwer systematisch und umfassend von der Gesamtheit bis zur zellulären und molekularen Ebene erklären lassen. Die Netzwerkpharmakologie ist eine aufstrebende Disziplin, die Computertechnologie, Systembiologie und Bioinformatik kombiniert, um die Wechselbeziehungen zwischen Arzneimitteln, Targets, Signalwegen und Krankheiten systematisch zu analysieren. Sie kann die pharmakologische Substanzbasis und den Wirkmechanismus von Formeln der traditionellen chinesischen Medizin aus einer molekularen und ganzheitlichen Perspektive aufklären und bietet technische Unterstützung für das Screening wirksamer Inhaltsstoffe in Formeln der traditionellen chinesischen Medizin und die Untersuchung ihrer Wirkmechanismen. Es ist in hohem Maße kompatibel mit den allgemeinen Prinzipien der traditionellen chinesischen Medizin Behandlung und die synergistischen Effekte von mehreren Komponenten, Ziele, und Wege in der traditionellen chinesischen Medizin Formeln.
Huangqi San hat zahlreiche Wirkstoffe und reiche Ziele, aber die wirksamen Bestandteile und der Wirkmechanismus von Huangqi San bei der Behandlung von Alzheimer sind noch unklar. Daher wird in dieser Studie die Methode der Netzwerk-Pharmakologie angewandt, um die wirksamen Inhaltsstoffe, Ziele und Signalwege von Huangqi San vorherzusagen und zu analysieren, und sie werden durch Zellexperimente verifiziert, wobei versucht wird, den Mechanismus von Huangqi San bei der Behandlung von Alzheimer auf molekularer Ebene zu erforschen, um Referenzen für weitere experimentelle Grundlagenforschung und klinische rationale Anwendung von Huangqi San zu liefern.

 

 

In akademischen Kreisen wird die Alzheimer-Krankheit als "Typ-3-Diabetes" bezeichnet, da sie eine ähnliche Pathogenese wie Typ-1- und Typ-2-Diabetes aufweist, die sich vor allem in einem Insulinmangel im Gehirn und einer Insulinresistenz äußert. Diabetes gehört zur traditionellen chinesischen Medizin, die hauptsächlich durch einen Mangel an Qi und Yin und ein Übermaß an Trockenheit und Hitze gekennzeichnet ist. Daher sind das Nähren von Qi, das Nähren von Yin und die Beseitigung von Hitze die grundlegenden Prinzipien für die Behandlung von Diabetes. Huangqi San ist eine klassische Formel zur Behandlung von Durst. In dieser Formel produziert die Kudzu-Wurzel Speichel, um den Durst zu löschen und die Milz zu stärken, um das Yang zu reinigen. Die Körperflüssigkeit wird aufgegossen, um die fünf Organe zu bewässern, das Yin zu nähren und die Hitze zu beseitigen; Huangqi (Astragalus membranaceus) hat die Bedeutung, das Qi zu nähren und die Milz zu stärken, sein Qi zu nehmen, um die Flüssigkeiten wiederherzustellen, und es auf die Wolken und den Regen anzuwenden; die weiße Haut des Maulbeerbaums ist süß und kalt und kann das Feuer lindern, das Yin nähren und die Trockenheit befeuchten. Seine süße und kalte Natur ist der leicht heißen Natur des Huangqi ähnlich. Die Kombination der drei Arzneimittel hat die Wirkung, Qi und Milz zu tonisieren, Yin zu nähren und Hitze zu beseitigen, Flüssigkeiten zu erzeugen und Durst zu stillen und die Symptome auf ausgewogene Weise zu behandeln.

Das Wirkstoff-Zielnetz zeigt, dass Huangqi San die Eigenschaften einer Multikomponenten- und Multi-Target-Behandlung für Alzheimer hat. Die Ergebnisse zeigen, dass Quercetin, Puerarin, Astragalosid IV und Resveratrol seine wichtigsten Wirkstoffe sind. Die Forschung hat gezeigt, dass Quercetin das Bcl-2/Bax-Expressionsverhältnis erhöhen und die Expression des Caspase-3-Proteins über den klassischen Östrogenrezeptorweg und den MAPK-Weg verringern kann, wodurch das Auftreten der Apoptose reduziert wird. Die Forschung hat gezeigt, dass Puerarin den Anstieg der Tau-Protein-Phosphorylierungsniveaus im Riechkolben von AD-Modell-Ratten effektiv verlangsamen kann, und sein Wirkungsmechanismus könnte mit seiner Reduzierung der GSK-3 β-Aktivitätsniveaus zusammenhängen. Die Forschung hat gezeigt, dass der MEK5/ERK5-Signalweg eine hemmende Wirkung auf die Aktivität der Mikroglia bei AD-Ratten hat und die neuronale Apoptose bei AD-Ratten antagonisieren kann. Forschungen haben ergeben, dass Resveratrol entzündliche Schäden lindern und kognitive Beeinträchtigungen bei AD-Mäusen verbessern kann, indem es die M2-Polarisierung der Mikroglia im Hippocampus fördert.

Die Zuordnung der Wirkstoffe zu den gemeinsamen Zielen der Alzheimer-Krankheit ergab 102 gemeinsame Ziele für die Arzneimittelwirkung. Die drei wichtigsten Ziele von Huangqi San sind PINK1, NLRP3 und BDNF. PINK1 ist ein wichtiges Mitglied des PINK1/Parkin-Signalwegs, und Forschungen haben ergeben, dass die Aktivierung der PINK1-Parkin-vermittelten mitochondrialen Autophagie die AD-Pathologie beeinflusst und die Beeinträchtigung der kognitiven Fähigkeiten und des Gedächtnisses in AD-Modellmäusen verbessert. Die Forschung hat gezeigt, dass das NLRP3-Inflammasom durch die Regulierung der Entzündungsreaktion eine entscheidende Rolle bei der Entstehung und Entwicklung der Alzheimer-Krankheit spielen kann. Die beiden Schlüsselmarker der NLRP3-Inflammasom-Aktivierung, IL-1 β und IL-18, sind in den Gehirnen von Alzheimer-Patienten in hohen Konzentrationen vorhanden. BDNF spielt als wichtiger neurotropher Faktor eine entscheidende Rolle bei der synaptischen Plastizität, der Neurogenese und dem neuronalen Überleben.

Die GO-Anreicherungsanalyse zeigte, dass die Genfunktionen von Huangqi San bei der Behandlung von Alzheimer hauptsächlich Autophagie, Entzündungsreaktion, Regulierung der synaptischen Plastizität, Reaktion auf Insulin, neuronale Apoptose, Reaktion auf oxidativen Stress und andere Prozesse umfassen. Unter den in dieser Studie untersuchten Signalwegen weist der mitochondriale Autophagie-Signalweg die höchste Korrelation mit den wirksamen Zielen von Huangqi San auf, gefolgt von der Insulinresistenz. In dieser Studie wurden in Verbindung mit der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit die in den Ergebnissen vorhergesagten Regulationsmechanismen der mitochondrialen Autophagie, der Entzündungsreaktion und der synaptischen Plastizität als mögliche Mechanismen für die Intervention von Huangqi San bei Alzheimer durch In-vitro-Zellexperimente untersucht. Der PINK1/Parkin-Signalweg ist ein Schlüsselweg zur Regulierung der mitochondrialen Autophagie, der die Autophagie durch Ubiquitinierung von Parkin aktiviert. PINK1 ist der wichtigste Detektor für mitochondriale Schäden. Wenn Mitochondrien geschädigt sind, phosphoryliert PINK1 Parkin an der Außenmembran der Mitochondrien, um es aus dem Zytoplasma zu den geschädigten Mitochondrien zu rekrutieren, und phosphoryliert dann die E3-Ubiquitin-Proteinligase Parkin im Zytoplasma, um seine Rekrutierung aus dem Zytoplasma zur geschädigten Außenmembran der Mitochondrien zu veranlassen. Aktiviertes Parkin verbindet Ubiquitin mit dem Basement-Protein zu einer Ubiquitin-Kette, die sich mit p62 und anderen Molekülen verbindet, um den Autophagie-Marker LC3 im Zytoplasma zu rekrutieren und Autophagosomen mit einer Doppelschicht-Membranstruktur zu bilden. Autophagosomen verschmelzen schließlich mit Lysosomen, um geschädigte Mitochondrien vollständig abzubauen und den Prozess der mitochondrialen Autophagie abzuschließen. Je höher der Grad der Umwandlung von LC3-II ist, desto mehr Autophagosomen gibt es, und der Grad der Autophagie kann durch LC3-II/LC3-I bestimmt werden. P62 kann direkt an bestimmte Regionen des LC3-Proteins binden und schließlich selektiv von Autophagosomen abgebaut werden. Während der Autophagie wird das p62-Protein in den Autophagosomen abgebaut, so dass sein Abbau einer der Marker ist, die den Grad der Autophagie anzeigen. Die Forschung hat gezeigt, dass eine gestörte mitochondriale Autophagie zur Anhäufung von A β- und Tau-Proteinen führen kann, was oxidative Schäden verschlimmert und zu synaptischer Dysfunktion und kognitiver Beeinträchtigung führt. Daher spielt die mitochondriale Autophagie eine entscheidende Rolle bei der Alzheimer-Krankheit. Die Forschung hat gezeigt, dass die Aktivierung des PINK1/Parkin-Signalwegs zur Förderung der mitochondrialen Autophagie die kognitive Dysfunktion verbessern, die mitochondriale Funktion steigern und neuroprotektive Wirkungen bei Mäusen mit Alzheimer-Krankheit haben kann. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass Huangqi San die Anzahl der Autophagosomen erhöhen kann, die Einkapselung geschädigter Mitochondrien durch Autophagosomen fördert, das LC3 Ⅱ/Ⅰ-Verhältnis erhöht, die Expression der PINK1- und Parkin-Proteine hochreguliert und die Expression des p62-Proteins herunterreguliert, was darauf hindeutet, dass Huangqi San die mitochondriale Autophagie durch die Aktivierung des PINK1/Parkin-Wegs fördern kann. Die Forschung hat gezeigt, dass ROS ein Schlüsselsignal ist, das die Aktivierung von NLRP3-Körpern und die Expression von nachgeschalteten Entzündungsmolekülen wie IL1 β, IL-18 und TNF - α fördert. Experimente haben gezeigt, dass die Aktivierung des PINK1/Parkin-Wegs zur Förderung der mitochondrialen Autophagie die ROS-Werte reduzieren, die NLRP3-Inflammasom-Aktivität hemmen und die nachgeschalteten Werte von Entzündungsfaktoren wie IL-1 β und IL-18 senken kann, was eine schützende Rolle bei Alzheimer spielt. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass Huangqi San die ROS-Werte signifikant reduzieren, die NLRP3-Inflammasom-Aktivität hemmen und die Werte der Entzündungsfaktoren IL-1 β, IL-18 und TNF - α senken kann, was damit zusammenhängen könnte, dass Huangqi San den PINK1/Parkin-Weg aktiviert, um die mitochondriale Autophagie zu fördern. Neuronen sind die strukturellen Einheiten des Nervensystems, in dem die Neuronen durch Synapsen eng miteinander verbunden sind. Das Wachstum neuronaler Fortsätze in Neuronen ist ein Zeichen für Neurodegeneration und Neuroprotektion. Das Wachstum neuronaler Fortsätze ist eine wichtige Voraussetzung für die neuronale Entwicklung, die Synapsenbildung und die Nervenregeneration. Daher ist die Förderung des Wachstums neuronaler Prozesse und die Reparatur geschädigter Nervenzellen besonders wichtig für die Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems. BDNF spielt als wichtiger neurotropher Faktor eine entscheidende Rolle bei der synaptischen Plastizität, der Neurogenese und dem neuronalen Überleben. Die Forschung hat gezeigt, dass die Aktivierung des PINK1/Parkin-Signalwegs zur Förderung der mitochondrialen Autophagie das Lernen, das Gedächtnis, die kognitiven Beeinträchtigungen, die synaptische und dendritische Wirbelsäulenstruktur und die Funktionsschäden bei 3xTg-AD-Mäusen verbessern kann. In unserer Studie fanden wir, dass Huangqi San die Überlebensrate von PC12-Zellen, die durch A β 25-35 induziert werden, erhöhen kann, die Länge der Zellprozesse erhöhen und die BDNF-Proteinexpression verbessern kann, was mit der Aktivierung des PINK1/Parkin-Signalwegs durch Huangqi San zur Förderung der mitochondrialen Autophagie zusammenhängen könnte.

Zusammenfassend wurde in dieser Studie der Mechanismus von Huangqi San bei der Behandlung von Alzheimer mit Hilfe von Netzwerkpharmakologie und experimentellen Überprüfungsmethoden analysiert. Die Schlussfolgerung ist, dass Huangqi San seine therapeutische Wirkung auf Alzheimer ausüben kann, indem es den PINK1/Parkin-Signalweg aktiviert, um die mitochondriale Autophagie zu fördern und ROS zu beseitigen, wodurch die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms gehemmt und die synaptische Plastizität verbessert wird. Erarbeiten Sie die molekulare und zelluläre Ebene und geben Sie Hinweise für die weitere experimentelle Grundlagenforschung und rationale klinische Anwendung von Huangqi-Pulver.