Erforschung des Mechanismus von Fuzi Ganjiang zur Verhinderung von Ischämie-Reperfusionsschäden am Myokard auf der Grundlage von Netzwerk-Pharmakologie und In-vitro-Experimenten
Die ischämische Herzkrankheit (IHD) ist die Herzkrankheit mit der höchsten Inzidenzrate, Behinderungsrate und Sterblichkeit in China. Mit der raschen Entwicklung der Sozialwirtschaft und der Alterung der Bevölkerung wird die IHD immer jünger und die Inzidenzrate steigt von Jahr zu Jahr. Myokardiale Ischämie-Reperfusionsschäden (MI/RI) sind ein unvermeidliches Phänomen bei der Behandlung ischämischer Herzkrankheiten, das zu einer Vergrößerung des Myokardinfarktgebiets und zu Herzrhythmusstörungen führt. MI/RI ist ein dringendes Problem, das in der modernen Medizin gelöst werden muss, aber es gibt noch kein spezifisches Medikament.
MI/RI gehört in der traditionellen chinesischen Medizin zur Kategorie der Brustkorbobstruktion. Die traditionelle chinesische Medizin legt Wert auf einen ganzheitlichen Ansatz und verfügt über einzigartige Erfahrungen und Vorteile bei der Behandlung von Brustkorbobstruktionen. Frühere Studien haben gezeigt, dass die traditionelle chinesische Medizin eine gute therapeutische Wirkung bei der Behandlung von Brustobstruktionen hat, wie z. B. Sini Tang, Yiqi Huoxue Tang und Gualou Xiebai Tang. Aconiti Lateralis Radix Preparata Zingiberis Rhizama (AZ) ist das zentrale Arzneimittelpaar von Sini Tang. Frühere Studien unserer Forschungsgruppe haben gezeigt, dass die AZ-Gruppe die beste therapeutische Wirkung nach der Zerlegung von Sini Tang hat, aber der spezifische Mechanismus ist noch unklar. Darüber hinaus hat unsere Forschungsgruppe auch gezeigt, dass die Kombination von AZ die Apoptoserate von Herzmuskelzellen während eines MI/RI reduzieren kann, aber der spezifische Mechanismus ist noch nicht untersucht worden. Aufgrund der komplexen Zusammensetzung und des unklaren Wirkmechanismus von AZ wird seine klinische Anwendung und die Entwicklung neuer Medikamente ernsthaft behindert. Daher ist es dringend erforderlich, den Mechanismus der Wirkung von AZ gegen MI/RI zu untersuchen.
Die Netzwerkpharmakologie ist ein wichtiges Instrument zur Analyse von Formeln der traditionellen chinesischen Medizin. Die Netzwerkpharmakologie ist weit verbreitet, um die biologischen Prozesse und Signalwege der traditionellen chinesischen Medizin zusammengesetzten Behandlungen für Krankheiten zu analysieren. Um den Wirkmechanismus von AZ gegen MI/RI zu untersuchen, beabsichtigt diese Studie, die Netzwerkpharmakologie zu verwenden, um den Wirkmechanismus von AZ gegen MI/RI vorherzusagen und die vorhergesagten Ergebnisse der Netzwerkpharmakologie durch In-vitro-Studien zu überprüfen, um eine Forschungsgrundlage für die nächste Entwicklung von AZ zu schaffen.

 

Die myokardiale Ischämie-Reperfusionsverletzung gehört in der traditionellen chinesischen Medizin zum Bereich der Brustobstruktion und des Herzschmerzes. Das Auftreten einer Brustkorbobstruktion hängt oft mit Faktoren wie dem Eindringen von kalten Krankheitserregern, dem Verlust der emotionalen Kontrolle, dem Alter und körperlicher Schwäche zusammen. Fuzi und getrockneter Ingwer haben heiße medizinische Eigenschaften und sind repräsentative Arzneimittel zur Erwärmung des Körpers. Fuzi ohne getrockneten Ingwer ist nicht scharf, und AZ in Kombination mit der Erwärmung des Körpers hat eine bessere therapeutische Wirkung. Gleichzeitig wird AZ zur Behandlung von Brustverstopfung eingesetzt, da es die Wirkung hat, Yang zu erwärmen und die Blutzirkulation zu fördern. Die Erwärmung des Yang bezieht sich auf die Verbesserung des Energiestoffwechsels der Herzmuskelzellen, während sich die Förderung der Blutzirkulation auf die Entspannung der Blutgefäße bezieht. AZ kann den Energiestoffwechsel verbessern und die Blutgefäße entspannen, um therapeutische Wirkungen zu entfalten. Um zu überprüfen, ob AZ den Energiestoffwechsel verbessert und die Blutgefäße entspannt, haben wir uns für die Netzwerkpharmakologie entschieden, um die biologischen Prozesse und spezifischen Mechanismen der Wirkungen von AZ gegen MI/RI vorherzusagen.

Mithilfe der Netzwerkpharmakologie wurden die Wirkstoffe in AZ analysiert und ein Wirkstoff-Zielnetzwerk aufgebaut. Die wichtigsten Komponenten in diesem Netzwerk wurden als Aconitin in Aconitum carmichaelii, β-Sitosterol und 10-Gingerol in getrocknetem Ingwer identifiziert. Moderne pharmakologische Studien haben gezeigt, dass Aconitin kardiotonische und antiarrhythmische Wirkungen hat; β-Sitosterol hat antioxidative und antitumorale Wirkungen; 10 Gingerol hat entzündungshemmende Eigenschaften und verbessert die Lebensfähigkeit von Herzmuskelzellen bei H/R-Verletzungen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die vorhergesagten Komponenten wahrscheinlich die Hauptwirkstoffe für die Anti-MI/RI-Aktivität von AZ sind.

Zehn wichtige biologische Prozesse wurden durch GO-BP-Analysen der wichtigsten Ziele identifiziert. Die positive Regulierung der Stickoxid-Biosynthese, die negative Regulierung des Apoptose-Prozesses, die Reaktion auf oxidativen Stress, die Auswirkungen des Apoptose-Signalwegs auf DNA-Schäden, der Lipopolysaccharid-vermittelte Signalweg und andere biologische Prozesse sind mit Gefäßerweiterung, Apoptose, Entzündung und oxidativen Schäden verbunden. Die Forschung hat gezeigt, dass die Verringerung der Zellapoptose, der Entzündungsreaktion und der oxidativen Schäden sowie die Förderung der Gefäßerweiterung die MI/RI lindern können. Die von der Netzwerkpharmakologie vorhergesagten GO-BP-Ergebnisse stimmen im Wesentlichen mit den bekannten Literaturberichten über MI/RI überein, was darauf hindeutet, dass ihre Ergebnisse eine gewisse Machbarkeit haben. In dieser Studie wurde auch festgestellt, dass AZ die Überlebensrate von RVEC-Zellen mit H/R-Verletzung erhöhen, die Apoptoserate und den oxidativen Schaden reduzieren kann.

Um den Mechanismus von AZ Anti-MI/RI weiter zu erforschen, ergab die Analyse der KEGG-Signalwege, dass AZ Anti-MI/RI seine therapeutische Wirkung hauptsächlich über den HIF-Signalweg, den PI3-AKT-Signalweg und den TNF-Signalweg entfaltet, die als potenzielle Signalwege für AZ Anti-MI/RI gelten. Der HIF-Signalweg spielt bei MI/RI eine wichtige Rolle. Der Hypoxie-induzierbare Faktor HIF α wird aktiviert, wenn eine Hypoxie im Körper festgestellt wird, und der aktivierte HIF α erhöht die nachgeschaltete Expression von VEGF und eNOS. VEGF ist ein Auslöser der Angiogenese, der die Proliferation von Endothelzellen fördern und die vaskuläre Homöostase verbessern kann. Die Stickstoffmonoxid-Synthase eNOS kann die Freisetzung von NO fördern, was zu einer Gefäßerweiterung und einem erhöhten arteriellen Blutfluss führt. Die Aktivierung von VEGF und eNOS während einer Hypoxie des Herzmuskelgewebes kann die Vasodilatation und Angiogenese fördern und das Herzmuskelgewebe mit ausreichend Sauerstoff versorgen. Der PI3K-AKT-Signalweg reduziert die Kardiomyozyten-Apoptose bei MI/RI. Der TNF-Signalweg reduziert die Entzündungsreaktion während eines MI/RI. Frühere Studien haben auch gezeigt, dass die Förderung der Gefäßerweiterung durch den HIF-Signalweg, die Verbesserung des Energiestoffwechsels der Herzmuskelzellen durch den PI3K-AKT-Signalweg und die Verringerung der Entzündungsreaktion durch den TNF-Signalweg wichtige Signalwege für die Behandlung von MI/RI sind. AZ hat die Wirkung, das Yang zu erwärmen und die Blutzirkulation zu fördern, wobei sich die Erwärmung des Yang auf die Verbesserung des Energiestoffwechsels des Herzmuskels und die Verringerung der Apoptose der Herzmuskelzellen bezieht. Es wurde bestätigt, dass es die Gefäßerweiterung fördert und therapeutische Wirkungen entfaltet, aber es ist immer noch unklar. In dieser Studie wurde bestätigt, dass AZ den HIF-α/VEGF/eNOS-Signalweg stimulieren, die Expression von HIF-α-, VEGF- und NOS-Proteinen in H/R-geschädigten RVEC-Zellen erhöhen und die Gefäßerweiterung/Endothelzellproliferation fördern kann. Es ist erwähnenswert, dass der therapeutische Effekt der hochdosierten Gruppe im WB-Index nicht signifikant ist, was auf den unangemessenen Dosisgradienten, den wir gesetzt haben, und die toxischen Wirkungen der Wirkstoffe in Aconitum zurückzuführen sein könnte. Das Forschungsteam wird diesem Problem in zukünftigen Studien Aufmerksamkeit schenken.

Zusammenfassend wurden in dieser Studie 16 Wirkstoffe und 171 therapeutische Targets von AZ ermittelt; eine grafische Analyse ergab, dass AKT1, IL6 und TNF potenzielle Targets sind; eine GO-Anreicherungsanalyse ergab, dass AZ therapeutische Wirkungen durch Apoptose, Entzündung und Vasodilatation ausüben kann; Die KEGG-Analyse ergab, dass AZ therapeutische Wirkungen über den PI3K-AKT-Signalweg, den TNF-Signalweg und den HIF-Signalweg ausüben kann; In-vitro-Studien haben ergeben, dass AZ die Überlebensrate erhöhen, die Apoptoserate und die oxidative Schädigung von RVEC-Zellen, die durch H/R geschädigt wurden, verringern kann; die Expression von HIF-α-, VEGF- und eNOS-Proteinen erhöhen kann. AZ aktiviert den HIF/VEGF/eNOS-Signalweg, um die oxidative Schädigung und Apoptose von Endothelzellen zu reduzieren, die Vasodilatation/Endothelzellproliferation zu fördern und die Wirkung gegen myokardiale Ischämie-Reperfusionsverletzungen auszuüben, was mit den von der Netzwerkpharmakologie vorhergesagten Ergebnissen übereinstimmt. AZ kann die Vasodilatation und die Proliferation von Endothelzellen über den HIF-Signalweg fördern, um therapeutische Wirkungen zu erzielen, was eine Forschungsgrundlage für die weitere Entwicklung von AZ darstellt.