Fortschritte bei der Erforschung natürlicher niedermolekularer Hemmstoffe auf der Grundlage der aeroben Glykolyse
Bösartige Tumore sind immer noch eine wichtige Krankheit, die das Leben und die Gesundheit des Menschen ernsthaft bedroht. Tumorzellen weisen einen anormalen Energiestoffwechsel auf und nutzen die Glykolyse zur Energieversorgung auch in einer sauerstoffreichen Umgebung. Ungefähr 50% des ATP in Tumorzellen wird durch aerobe Glykolyse synthetisiert. Tumorzellen können nicht nur die Zwischenprodukte des Glykolyse-Wegs nutzen, um Rohstoffe für den synthetischen Stoffwechsel bereitzustellen, sondern der durch den Glykolyse-Weg verursachte Laktatanstieg kann auch ein saures Wachstumsumfeld für Tumorzellen schaffen, das ihre Infiltration und Metastasierung begünstigt. Der Mechanismus der Glykolyseaktivität in Tumorzellen ist komplex und wird durch eine Kombination mehrerer Faktoren verursacht, darunter günstige Transmembranstrukturen für die Glykolyse, abnormaler Stoffwechsel wichtiger glykolytischer Enzyme, abnormale Expression von Onkogenen und Signalwegen usw. Die Anpassung der glykolytischen Enzyme ist der wichtigste Weg zur Steigerung der Glykolyseaktivität und Überexpression. Studien haben gezeigt, dass Glukosetransporter (GLUTs) den Glukosetransport an der Zellmembran fördern können, während Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase (PDK), Laktat-Dehydrogenase A (LDHA), Pyruvat-Kinase (PKM) und Hexokinase (HK) wichtige geschwindigkeitsbegrenzende Enzyme im Glykolyseprozess sind, die in vielen bösartigen Tumoren wie Leber-, Lungen- und Brustkrebs stark exprimiert werden. Darüber hinaus kann die Hemmung der aeroben Glykolyse die Proliferation von Tumorzellen wirksam unterdrücken und die Apoptose von Tumorzellen fördern. Durch die Änderung der durch Hypoxie induzierten Stoffwechselschalter und die gezielte Beeinflussung dieser spezifischen Enzyme zur Verringerung der Aktivität von Tumorzellen ist die Umkehrung des Warburg-Effekts zu einem wichtigen Weg für die Anti-Tumorbehandlung geworden.
Die Forschung hat gezeigt, dass alle 14 Mitglieder der Familie der Glukosetransporter (GLUT) in der Lage sind, Hexosen und Polyole zu transportieren. GLUT1-5 fungieren als Glukose- und/oder Fruktose-Transporter in verschiedenen Geweben und Zelltypen. Der Stoffwechselprozess der aeroben Glykolyse (siehe Abbildung 1) deutet darauf hin, dass die hypoxische Mikroumgebung in den meisten Tumoren eine hohe Expression von GLUT1 induzieren kann, wodurch die Fähigkeit der Tumorzellen zur Glukoseaufnahme erhöht wird. Dieser Prozess ist die Grundlage dafür, dass Tumorzellen den Warburg-Effekt hervorrufen können. Hexokinase (HK) ist das erste ratenbegrenzende Enzym der Glykolyse, während Phosphofructokinase 1 (PFK1) das zweite ratenbegrenzende Enzym der Glykolyse ist. Ihre Aktivität wird durch Phosphofructokinase-2/Fructose-2,6-Diphosphatase (PFKFB) reguliert. Die Acetoacetat-Kinase (PK) hat vier Isoformen, M1, M2, L und R, und ist das drittlimitierende Enzym in der Glykolyse. PKM2 ist in Tumorgeweben stark überexprimiert. Und Laktatdehydrogenase (LDH) katalysiert den letzten Schritt im Glykolyseprozess - die Umwandlung von Laktat und Pyruvat. Tumorzellen exprimieren hauptsächlich den Laktatdehydrogenase-Subtyp LDHA. Eine erhöhte LDHA-Konzentration in Tumoren fördert nicht nur die Glykolyse, sondern auch die Produktion von Laktat, wodurch die Mikroumgebung des Tumors umgestaltet wird. Dieser Artikel fasst die neuesten Fortschritte und Wirkmechanismen bei der Erforschung der oben genannten Proteine und ihrer natürlichen, auf kleine Moleküle abzielenden Inhibitoren zusammen und liefert Hinweise für die Forschung in diesem Bereich.

 

Die aerobe Glykolyse als spezifischer Energiestoffwechsel von Tumorzellen liefert nicht nur Energie und Material für die Vermehrung von Tumorzellen, sondern sorgt auch für ein saures Wachstumsmilieu für Tumorzellen aufgrund des durch den Fermentationsweg verursachten Anstiegs von Laktat, was deren Infiltration und Metastasierung begünstigt. Dieser Artikel fasst die in der bisherigen Forschung gefundenen niedermolekularen Inhibitoren zusammen, die auf Schlüsselenzyme der Tumorglykolyse aus natürlichen Quellen abzielen. Er gibt intuitiv ihre Strukturen wieder und liefert neue Ideen für strukturelle Modifikationen, um Anregungen für die effektivere Entwicklung und Nutzung von Anti-Tumor-Wirkstoffen in Naturprodukten, die Entwicklung von Multidrug-Resistenz in reversen Tumoren, die Verbesserung der Wirksamkeit konventioneller Chemotherapien und die Steigerung der Empfindlichkeit von Tumoren gegenüber Chemotherapeutika zu geben.