Der Mechanismus der Milzfibrose lindernden Wirkung von Artesunat bei Ratten mit Typ-2-Diabetes basiert auf dem TGF-β/Smad-Weg
Typ-2-Diabetes (T2DM) ist eine chronische Stoffwechselerkrankung. Da die Inzidenzrate von T2DM weiter ansteigt, ist sie zur drittgrößten chronischen Krankheit geworden, die die menschliche Gesundheit in der Welt bedroht. Darüber hinaus nehmen die Inzidenzrate und die Prävalenz bei jungen Menschen weltweit zu. Wird er nicht rechtzeitig behandelt, kommt es zu einer Reihe schwerwiegender Erkrankungen und Zielorganschäden, die das Leben von Diabetespatienten verkürzen. Wenn ein hoher Blutzuckerspiegel bei T2DM-Patienten oxidativen Stress und erhöhte Werte von Entzündungsfaktoren verursacht, kann dies zur Apoptose der Milzzellen und zu einer Fehlfunktion des Immunsystems führen, was letztlich eine Schädigung der Milz zur Folge hat. Gleichzeitig kann eine übermäßige Entzündungsreaktion eine Milzfibrose verursachen, und die Proliferation von Kollagenfasern kann die Blutversorgung der Milz weiter einschränken, was zu irreversiblen Schäden bei den Patienten führt. Derzeit gibt es jedoch keine wirksame Methode zur Vorbeugung und Behandlung von Milzschäden und -fibrosen bei T2DM-Patienten. Der transformierende Wachstumsfaktor beta (TGF-β) und sein Hauptweg TGF-β/Smad sind jedoch eng mit dem Fortschreiten der Fibrose verbunden. Studien haben gezeigt, dass TGF - β/Smad eine wichtige regulatorische Rolle bei Fibroseprozessen in verschiedenen Organen wie Lungenfibrose, Nierenfibrose, Leberfibrose und Pankreasfibrose spielt. Es gibt jedoch nur wenige Berichte im In- und Ausland darüber, ob es mit der Milzfibrose in Verbindung steht.
Artesunat (ART), eine natürliche Sesquiterpenlactonverbindung, die aus Artemisinin, einer chinesischen Kräutermedizin, gewonnen wird, ist ein Mittel der ersten Wahl bei der Behandlung von Malariaerkrankungen. In den letzten Jahren hat die Forschung außerdem herausgefunden, dass ART tumorhemmend, immunregulierend, virushemmend, fibrosehemmend und andere Wirkungen hat. In der frühen Forschung der Forschungsgruppe wurde festgestellt, dass ART nicht nur den Blutzucker von Diabetes-Ratten senken kann, sondern auch eine präventive Wirkung auf Nieren, Lungenfibrose und oxidativen Stress hat. Ob ART jedoch einen Einfluss auf das Milzgewebe von T2DM und dessen Fibrose hat, ist nicht untersucht worden, und der damit verbundene Mechanismus ist nicht bekannt. Daher ist dieses Experiment zu beobachten, die Wirkung von ART auf die Milz Struktur und Fibrose von T2DM Ratten durch die Schaffung eines T2DM Rattenmodell. Und zu erforschen, ob es mit TGF-β/Smad-Signalweg verbunden sein kann.

Die Milz ist das größte Immunorgan des menschlichen Körpers. Zu ihren Funktionen gehören vor allem die Blutfiltration, die Bildung roter Blutkörperchen, die Abwehr von Antigenen und Fremdkörpern sowie die Immunantwort. T2DM ist eine Gruppe von Stoffwechselerkrankungen, und eine langfristige Hyperglykämie kann oxidativen Stress und Schäden an mehreren Organen verursachen. Unter oxidativen Stressbedingungen werden im Milzgewebe abnormale Zytokine produziert, die zu einer Milzvergrößerung und Fibrose führen, was bei den Patienten zu einer Schädigung der Milz führt. Wenn das Milzgewebe fibrosiert, verdickt sich die Intima der Zentralarterie und die umgebenden Kollagenfasern proliferieren, was die Ausdehnung der Milzsinusoide einschränkt und zu einer Verringerung der Blutspeicherfunktion führt, was wiederum einen unzureichenden Blutfluss und eine Beeinträchtigung ihrer ursprünglichen physiologischen Funktionen zur Folge hat. Die Voruntersuchungen der Forschungsgruppe ergaben, dass T2DM-Ratten bei einer ART-Konzentration von 50 mg/kg wirksam Arzneimittelwirkungen entfalten können, ohne dass es zu Lebertoxizität kommt. Daher wurde diese Konzentration als Endkonzentration für den Versuch festgelegt. In diesem Experiment wurde ein SD-Rattenmodell erstellt, und Metformin, ein häufig verwendetes Medikament zur Behandlung von T2DM, wurde als Positivkontrolle eingesetzt. Die HE-Färbung zeigte, dass die zentrale Arterie der Milz bei T2DM-Ratten verdickt war und der Milzrand schmal war. Nach der Medikation verbesserte sich die Milzstruktur. Die Masson-Färbung zeigte, dass die Kollagenfasern um die zentrale Arterie und Vene in der DM-Gruppe im Vergleich zur CON-Gruppe erhöht waren, während die Ablagerung von blauen Fasern in jeder Medikamentengruppe reduziert war, und der Unterschied war statistisch signifikant, was bis zu einem gewissen Grad darauf hindeutet, dass ART eine schützende Wirkung auf die Milzstruktur und Fibrose hat.
Das Prinzip der Fibrose ist der pathologische Prozess der Nekrose von Zellen des Organparenchyms, der durch Entzündung, abnormale Zunahme und übermäßige Ablagerung der extrazellulären Matrix (ECM) in den Geweben verursacht wird, was auch ein häufiges Symptom von T2DM ist, einschließlich Nierenfibrose, Lungenfibrose, Leberfibrose usw. Je mehr faseriges Bindegewebe in den Geweben vorhanden ist, desto leichter sterben Zellen ab, was letztlich zu Organversagen führt. Der Mechanismus der Fibrose hängt hauptsächlich mit dem TGF-β/Smad-Signalweg zusammen. TGF - β ist ein wichtiger Faktor bei der Fibrose, der das Zellwachstum und die Apoptose reguliert und drei Subtypen umfasst. Unter ihnen hat TGF-β 1 die stärkste Aktivität und spielt eine wichtige Rolle im Fibroseprozess. Einerseits fördert es die Produktion von ECM und induziert die Fibrose durch seinen eigenen Signalweg. Andererseits kann es die Produktion von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) hemmen und die Zunahme von Kollagen fördern, was die Fibrose verschlimmert. Die rekombinante menschliche Proteinfamilie (Mitglied der Smad-Familie) ist eine nachgeschaltete Schlüsselrezeptorproteinfamilie von TGF-β, zu der aktivierte Typen wie Smad2, Smad3, Smad5 und hemmende Typen, hauptsächlich Smad7, gehören. Smad7 ist ein wichtiger negativer Regulator der TGF-β-Signalübertragung und kann die Fibrose hemmen, indem es die Rezeptoraktivität blockiert, den Rezeptorabbau induziert oder die Smad2/3-DNA-Bindung stört. Wenn bei Patienten mit Diabetes eine Gewebefibrose auftritt, steigt die Expression von TGF-β 1 an und bindet spezifisch an Smad2 und Smad3. Smad7 wird gehemmt, was die Signalübertragung von der Zellmembran zum Zellkern erhöht und so das nachgeschaltete Zielgen zur Förderung der Fibrose aktiviert. Die Forschung zeigt, dass, wenn der TGF-β/Smad-Signalweg aktiviert wird, das nachgeschaltete Zielgen Kollagen I ebenfalls in der Ablagerung von Gewebe zunimmt und damit den Grad der Gewebefibrose verschlimmert.
Zhang et al. fanden heraus, dass hochdosiertes Zink eine Milzfibrose verhindern und behandeln kann, und der Mechanismus könnte durch die Verringerung des Gehalts an TGF-β, Kollagen I und α-SMA (Glattmuskelaktin) im Milzgewebe erreicht werden, wodurch der ECM-Abbau erhöht wird. Einige Wissenschaftler haben auch festgestellt, dass der TGF-β/Smad-Signalweg am Prozess der Fibrose des Diabetes-Zielorgans beteiligt ist. Nach der Behandlung kann es die Diabetes-Zielorgan-Fibrose verbessern, indem es die Expression von Kollagen I, TGF-β, Smad2 und Smad3 reduziert. In diesem Experiment wurde durch Immunhistochemie, Western Blot und qRT PCR festgestellt, dass der Gehalt an TGF-β 1, Smad2 und Kollagen I im Milzgewebe der Ratten der DM-Gruppe signifikant höher war als der der CON-Gruppe, während die Expression von Smad7 verringert wurde. Die Protein- und mRNA-Expressionsniveaus von TGF-β 1, Smad2 und Kollagen I waren signifikant reduziert, und der Gehalt an Smad7 war in jeder Medikamentengruppe signifikant erhöht, wobei die statistischen Unterschiede mit den oben genannten Ergebnissen übereinstimmten.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ART nicht nur den Blutzuckerspiegel von T2DM-Ratten senken kann, sondern auch große Aussichten auf die Veränderungen des Milzindex, des Milzgewichts und der Milzstruktur von T2DM-Ratten hat. Es zeigt auch, dass ART eine bestimmte Rolle bei der Prävention und Behandlung von Milz Fibrose in T2DM Ratten hat, und die Wirkung der Kombination Gruppe scheint signifikanter zu sein, und sein Mechanismus kann auch im Zusammenhang mit der Hemmung von TGF - β/Smad Signalweg, die eine theoretische Grundlage für die Studie der medikamentösen Behandlung von Milz Verletzung und Fibrose in Typ 2 Diabetes Ratten bietet.