Untersuchung des Mechanismus der entzündungshemmenden Wirkung von Baicalin auf Darmkrebs auf der Grundlage des Hedgehog-Signalwegs
Kolorektales Karzinom (CRC) ist einer der häufigsten bösartigen Tumore weltweit und macht etwa 10% aller diagnostizierten bösartigen Tumore im Jahr aus. Langfristig wiederkehrende chronische Entzündungen sind eine häufige Ursache für Darmkrebs, der sich durch wiederholte Stimulierung des Darmgewebes schließlich zu kolitisassoziiertem Darmkrebs (CAC) entwickeln kann. Daher ist die Erforschung wissenschaftlich wirksamer Behandlungsstrategien zur Kontrolle der entzündlichen Infiltration ein wichtiges Mittel zur Prävention und Behandlung von Darmkrebs. Gegenwärtig haben Chemotherapie, Strahlentherapie und chirurgische Behandlung zwar die Überlebensrate der Patienten erheblich verbessert, doch die Nebenwirkungen der Chemo- und Strahlentherapie werden von den Patienten weitgehend kritisiert. Darüber hinaus kann es bei Patienten unter normalen Umständen zu einem Wiederauftreten oder einer Fernmetastasierung von Darmkrebs kommen. Daher ist die Suche nach hochwirksamen und wenig toxischen entzündungshemmenden Medikamenten für Darmkrebs dringend erforderlich.

Im Rahmen der langfristigen klinischen Arzneimittelüberwachung und -behandlung stellte unsere Abteilung fest, dass das traditionelle chinesische Arzneimittel Huangqin in Form einer Formel häufig bei der klinischen Behandlung von entzündlichem Darmkrebs und zur Linderung des Fortschreitens von entzündlichem Krebs eingesetzt wird. Es kann die Symptome der Darmentzündung bei den Patienten erheblich verbessern. Literaturrecherchen ergaben, dass ein Huangqin-Sud mit Huangqin als Hauptbestandteil die durch Dextransulfat-Natrium (DSS) induzierte Kolitis bei Mäusen lindern kann, indem er die Anzahl der Th17/Treg-Zellen reguliert und die Freisetzung von entzündungsfördernden Zytokinen hemmt. Baicalin ist eine Flavonoidverbindung, die aus der traditionellen chinesischen Heilpflanze Scutellaria baicalensis Georgi gewonnen wird. Die moderne pharmakologische Forschung hat gezeigt, dass Baicalin verschiedene pharmakologische Wirkungen hat, wie zum Beispiel entzündungshemmende, antioxidative, leberfibrosehemmende, herzschützende und tumorhemmende Wirkungen. Baicalin-Kapseln, deren Hauptwirkstoff Baicalin ist, wurden klinisch als unterstützende Therapie bei akuter und chronischer Hepatitis sowie bei persistierender Hepatitis eingesetzt. In den letzten Jahren wurden die Vorteile dieses natürlichen Wirkstoffs bei der Behandlung von Darmkrebs allmählich erkannt, insbesondere als adjuvantes Medikament für die klinische Behandlung von Darmkrebs. Darüber hinaus haben Studien gezeigt, dass der Hedgehog-Signalweg eine wichtige Rolle im entzündlichen Transformationsprozess von Darmkrebs spielt und dass seine anormale Aktivierung zahlreiche Prozesse wie Proliferation, Migration und Invasion von Darmkrebszellen fördern kann. Wenn der Hedgehog-Signalweg aktiviert wird, nimmt die Expression von Sonic Hedgehog (SHH) zu, was wiederum die Hemmung der Aktivität des G-Protein-gekoppelten Rezeptors (SMO) aufhebt und damit den Aktivierungsprozess der Serin/Threonin-Proteinkinase (SUFU) mildert. In der Folge werden Transkriptionsfaktor-Proteine (Glioma, Gli1), die Zinkfinger-Domänen enthalten, in den Zellkern transportiert, um reife Verarbeitungskomplexe zu bilden, was zu einem Anstieg der Expression nachgeschalteter Zielgene des Hedgehog-Signalwegs führt, was eine übermäßige Zellproliferation verursacht und zu verschiedenen pathologischen Prozessen wie abnormaler Tumorproliferation, Metastasierung und Invasion führt.

Daher wurde in dieser Studie auf der Grundlage der Vorversuche das menschliche Darmkrebsmodell SW620 und das AOM/DSS-induzierte entzündliche Darmkrebsmodell verwendet, wobei der Hedgehog-Signalweg als Ausgangspunkt diente, um die Wirkung von Baicalin gegen Darmkrebs sowohl in vivo als auch in vitro systematisch zu untersuchen und den entzündungshemmenden Mechanismus von Baicalin zu erforschen, der durch den Hedgehog-Signalweg bei Darmkrebs vermittelt wird. Ziel ist es, die innovativen Angriffspunkte von Baicalin bei der Bekämpfung von Darmkrebs langfristig zu erforschen und eine reichhaltige Forschungsgrundlage für den klinischen Einsatz einzelner/synergistischer Arzneimittel zu schaffen.

In den letzten Jahren sind aus natürlichen Pflanzen gewonnene Wirkstoffe allmählich in den Mittelpunkt der Krebsbehandlung gerückt und bieten einen vielversprechenden Weg für die wirksame Vorbeugung und Behandlung verschiedener bösartiger Tumore, einschließlich entzündlichen Darmkrebses, unter Verwendung natürlicher Produkte. Baicalin ist eine aus Pflanzen gewonnene Flavonoidverbindung mit verschiedenen Funktionen, wie z. B. entzündungshemmend, gegen mikrobielle Infektionen und gegen bösartige Tumore. Baicalin-Kapseln, die hauptsächlich aus Baicalin bestehen, werden derzeit in der klinischen Praxis als adjuvante Therapie bei akuter, chronischer und persistierender Hepatitis eingesetzt. In dieser Studie haben wir herausgefunden, dass Baicalin die Aktivierung des Hedgehog-Signalwegs hemmen kann, wodurch die Proliferation von SW620-Kolorektalkrebszellen unterdrückt, die Apoptose der Zellen induziert und die Infiltration von Entzündungsfaktoren gehemmt wird. Dies deutet darauf hin, dass Baicalin eine vielversprechende adjuvante Therapie für entzündungshemmenden Darmkrebs sein könnte. Die hemmende Wirkung von Baicalin auf die Proliferation von NCM460-Zellen in dieser Studie mahnt jedoch zur Vorsicht und zur Vermeidung von hemmenden Effekten, die durch hohe Konzentrationen und längere Exposition von Baicalin auf NCM460-Zellen verursacht werden.

Der Hedgehog-Signalweg ist ein wichtiger, in den letzten Jahren entdeckter Signalweg, der an der Entstehung und Entwicklung von Darmkrebs beteiligt ist. Wenn in diesem Signalweg der wichtige Regulierungsfaktor SMO aktiviert wird, trennt sich SUFU von Gli1, wodurch Gli1 freigesetzt wird und anschließend nachgeschaltete Zielgene transkribiert, was zu einem Anstieg der Expression des Onkogens c-Myc führt, das an der Krebszellteilung und der Reparatur geschädigter DNA beteiligt ist. Gli1 ist ein wichtiger Transkriptionsaktivator und ein letzter Kontrollpunkt, der die nachgeschalteten Zielgene am Ende des Hedgehog-Signalwegs direkt reguliert. Ein abnormaler Funktionsstatus von Gli1 führt direkt zu Veränderungen in den Expressionsniveaus verschiedener nachgeschalteter Zielfaktoren und beeinflusst dadurch den malignen Phänotyp von Darmkrebszellen wie Proliferation, Apoptose und Invasion. In dieser Studie haben wir herausgefunden, dass Baicalin die mRNA- und Proteinexpression im Zusammenhang mit dem Hedgehog-Signalweg kaskadenartig regulieren kann, wodurch letztlich die Expression des terminalen Kontrollfaktors Gli1 reduziert wird. Dies ist von großer Bedeutung für die Kontrolle oder Verzögerung des malignen Phänotyps von Darmkrebs durch Baicalin. Die regulatorische Wirkung dieses Kontrollpunkts auf die Biologie der nachgeschalteten Krebsfaktoren muss jedoch noch weiter erforscht werden.
Als etablierter Risikofaktor für Darmkrebs kann eine langfristig wiederkehrende chronische Entzündung indirekt eine genetische Instabilität und epigenetische Veränderungen durch Entzündungsfaktoren, ROS und Stickstoffsubstanzen hervorrufen, was zur Krebsentwicklung führt. Insbesondere, wenn der Körper interne/externe Verletzungen oder andere damit verbundene entzündliche Stimuli erfährt, aktiviert er mit dem Immunsystem verbundene Entzündungszellen, die dann eine große Menge an Zytokinen wie IL-1 β, IL-6 und TNF - α absondern, um eine neue entzündliche Infiltrationsmikroumgebung mit der extrazellulären Matrix zu bilden, was letztendlich zu Krebs führt. In dieser Studie fanden wir, dass hoch dosierte Baicalin die Sekretion von Entzündungsfaktoren IL-1 β, IL-6 und TNF - α in vitro und in vivo reduzieren kann, was darauf hindeutet, dass es das Auftreten von Darmkrebs durch die Hemmung von Veränderungen in der entzündlichen Mikroumgebung verhindern kann. Literaturberichten zufolge wirkt sich die Hemmung der Hedgehog-Signalübertragung im Dickdarm nicht direkt auf die kolorektalen Epithelzellen selbst aus, sondern wirkt vielmehr auf Stromazellen, um die Expression des immunregulatorischen Zytokins IL-10 zu induzieren und dadurch entzündliche Darmverletzungen zu verhindern. Daher muss der innere Zusammenhang zwischen den in diesem Artikel untersuchten Entzündungsfaktoren und dem Hedgehog-Signalweg noch weiter erforscht werden.
Im Allgemeinen ist es schwierig, bei der Behandlung von bösartigen Tumoren durch die Beeinflussung eines einzelnen molekularen Ziels eine ausreichende krebsbekämpfende Wirkung zu erzielen. Daher wird in der klinischen Praxis bei der Behandlung von Darmkrebs häufig ein kombinierter und synergistischer Ansatz gewählt, um die Wirksamkeit von Chemotherapeutika zu erhöhen oder toxische Nebenwirkungen zu verringern. Es hat sich gezeigt, dass der klassische Hedgehog-Signalweg in engem Zusammenhang mit dem Fortschreiten der Krankheit und der Arzneimittelresistenz bei Darmkrebs steht. Vor diesem Hintergrund orientiert sich diese Studie am klinischen Bedarf und klärt den molekularen Mechanismus von Baicalin, einem wirksamen Bestandteil von Monomeren der traditionellen chinesischen Medizin, bei der Bekämpfung von Darmkrebs über die oben genannten klassischen Signalwege auf. Dies wird eine sichere Grundlage für die klinische Kombinationstherapie bilden und auch die zukünftige Forschungsrichtung unserer Forschungsgruppe sein.
Auf der Grundlage vorläufiger experimenteller Untersuchungen wird in diesem Artikel der entzündungshemmende Mechanismus von Baicalin gegen Darmkrebs in vitro und in vivo mit modernen pharmakologischen Methoden weiter aufgeklärt. In Anbetracht der Komplexität der bösartigen Tumorbildung und der Unterschiede zwischen den verschiedenen Stämmen von Tumorzellen muss die Korrelation zwischen den entzündungshemmenden Wirkungen von Baicalin auf Darmkrebs in vitro und in vivo jedoch noch umfassend in verschiedenen Zell- oder Tiermodellen erforscht werden. Obwohl diese Studie die entzündungshemmende Wirkung von Baicalin auf Darmkrebs durch die Hemmung des Hedgehog-Signalwegs und die Verringerung der Expression von Entzündungsfaktoren bestätigt, ist der Forschungsinhalt der beiden relativ isoliert und die In-vitro- und In-vivo-Effekte weisen gewisse Unterschiede auf. Eine weitere Klärung des "Crosstalk"-Mechanismus zwischen beiden ist noch erforderlich. Auf der Grundlage dieser Untersuchung wird unsere Forschungsgruppe Tiermodelle von Darmkrebserkrankungen verwenden, um diese wissenschaftliche Frage eingehend zu untersuchen. Dieser Artikel bietet eine reichhaltige wissenschaftliche Grundlage für die weitere Ausarbeitung des Wertes des Hedgehog-Signalweges bei der Behandlung von Darmkrebs und liefert auch eine solide theoretische Unterstützung für die Anwendung von Baicalin bei der Behandlung von Darmkrebs.