Erforschung des Mechanismus und Überprüfung der Wirksamkeit von wirksamen Bestandteilen von Scutellaria baicalensis bei alkoholischer Lebererkrankung auf der Grundlage von Netzwerkpharmakologie und molekularem Docking
Alkoholische Lebererkrankungen (ALD) weisen ein breites klinisch-histologisches Spektrum auf, das von der einfachen Lebersteatose im Frühstadium bis hin zur alkoholischen Hepatitis im mittleren bis späten Stadium, zur Leberfibrose und zur alkoholischen Zirrhose reicht. Die derzeit beste Präventions- und Behandlungsmethode für ALD ist immer noch die Abstinenz von Alkohol, und der klinische Einsatz von Kortikosteroiden kann die Symptome nur teilweise lindern und einen kurzfristigen Überlebensvorteil bieten. Derzeit gibt es keine entsprechenden spezifischen Medikamente in der klinischen Praxis. Entsprechend der Ätiologie, Pathogenese und den klinischen Erscheinungsformen der ALD unterteilt die traditionelle chinesische Medizin die ALD in drei Stadien: das frühe Stadium der "Weinstagnation", das durch Feuchtigkeit und Hitze verursacht wird, das mittlere Stadium der "Weinsucht", das durch Qi-Stagnation und Blutstauung verursacht wird, und das späte Stadium der "Weinstagnation", das durch einen Mangel an positivem Qi verursacht wird. Die Behandlungsmethoden sind in den verschiedenen Stadien unterschiedlich. Im Anfangsstadium liegt das Hauptaugenmerk auf der Beruhigung der Leber und der Linderung von Depressionen sowie der Beseitigung von Hitze und Feuchtigkeit. In der mittleren Phase liegt das Hauptaugenmerk auf der Förderung der Blutzirkulation und der Beseitigung von Blutstauungen. In der späteren Phase liegt das Hauptaugenmerk auf der Stärkung der Milz und der Ernährung von Leber und Nieren.
Scutellaria Radix ist die getrocknete Wurzel von Scutellaria baicalensis, einer Pflanze aus der Familie der Lamiaceae. Sie gehört zur Kategorie der hitzelösenden traditionellen chinesischen Medizin und wirkt hitze- und feuchtigkeitslösend, feuerlöschend und entgiftend, blutstillend und verhindert Fehlgeburten. Es kann gut für die Behandlung von ALD in den frühen und mittleren Stadien verwendet werden. In Verbindung mit einschlägigen Studien über den Leberschutz von Scutellaria baicalensis lässt sich feststellen, dass Scutellaria baicalensis und seine Wirkstoffe die Leberzellen schützen und das Ausmaß der pathologischen Leberschäden verringern können, indem sie die oxidative Stressreaktion hemmen, die Infiltration von Entzündungsfaktoren unterdrücken, die Apoptose der Leberzellen verringern und den Lipidstoffwechsel regulieren. Die pharmakologische Grundlage, der Wirkungsweg und der Mechanismus von Huangqin bei der Vorbeugung und Behandlung von ALD sind jedoch noch nicht klar. Diese Studie nutzte die Netzwerk-Pharmakologie, die molekulare Docking-Technologie und In-vitro-Zellexperimente, um die Wirkstoffe und die entsprechenden Wirkungswege von Scutellaria baicalensis bei der Vorbeugung und Behandlung von ALD vorläufig zu erforschen, um eine Referenz für die eingehende Forschung, die Entwicklung neuer Medikamente und die klinische Anwendung von Scutellaria baicalensis und seiner Wirkstoffe bei der Vorbeugung und Behandlung von ALD zu liefern.

Aufgrund der anhaltend guten Ergebnisse bei der Vorbeugung und Behandlung von Hepatitis B und C in China in Verbindung mit der rasanten Entwicklung der Wirtschaft und der weit verbreiteten Beliebtheit der Alkoholkultur wird der Anteil der durch ALD verursachten Fälle von Leberzirrhose, Leberzellkarzinom und sogar der Todesfälle unter den Patienten weiter ansteigen. Im traditionellen chinesischen Medizinsystem gibt es kein Konzept der "alkoholischen Lebererkrankung", aber sie kann nach ihren klinischen Erscheinungsformen, ihrer Ätiologie und Pathogenese klassifiziert werden und kann "Alkoholkrankheit", "Alkoholverletzung", "Alkoholabhängigkeit", "Alkoholgelbsucht" usw. entsprechen. Die Behandlungsmethoden umfassen hauptsächlich die Stärkung von Milz und Magen, die Beruhigung der Leber und die Förderung des Gallenflusses, die Beseitigung von Hitze und Feuchtigkeit sowie die Beseitigung von Trübungen. Die traditionelle chinesische Medizin Scutellaria baicalensis gehört zur Kategorie der hitze- und feuchtigkeitstrocknenden Arzneimittel. Derzeit wird Scutellaria baicalensis hauptsächlich in den frühen und mittleren Stadien der ALD eingesetzt. Die pharmakologische Grundlage, der Wirkungsweg und der Mechanismus von Scutellaria baicalensis bei der Vorbeugung und Behandlung von ALD sind jedoch noch nicht klar, so dass es einen gewissen Forschungswert hat.

Durch die Anwendung von Techniken der Netzwerkpharmakologie konnte festgestellt werden, dass die wichtigsten Ziele in Proteininteraktionsnetzwerken SRC, AKT1 und PIK3R1 sind. Diese drei Proteasen können bei fast allen Krebsarten durch die Aktivierung vorgeschalteter Signalmoleküle oder durch Mutationen in den Komponenten des Signalwegs strukturell aktiviert werden. Unter ihnen ist SRC, das erste entdeckte krebserregende Gen, an der Phosphorylierung von nachgeschalteten Zielproteinen in zahlreichen Signalwegen beteiligt. Es verfügt über verschiedene Wege zur Regulierung von Zellüberleben, Adhäsion, Proliferation, Motilität und Angiogenese. Darüber hinaus kann die konstitutive Aktivität von SRC auch die Umprogrammierung von Entzündungen und des Zellstoffwechsels fördern und aufrechterhalten, wodurch sie mit der Entwicklung der Mikroumgebung des Tumors synchronisiert und das Tumorwachstum aktiv aufrechterhalten wird. AKT1, ein zentrales Mitglied des PI3K/AKT-Signalwegs, kann durch PIK3R1 aktiviert werden, das für die regulatorische Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)-Untereinheit alpha (p85-ALPHA) kodiert. In Verbindung mit dem PPI-Diagramm für Protein-Protein-Interaktionen in dieser Studie kann es erneut die enge Beziehung zwischen den beiden vor- und nachgeschalteten Proteinen bestätigen.

Von den 20 wichtigsten Signalwegen, die durch KEGG-Anreicherung ermittelt wurden, gehören die meisten auch zum "Karzinogeneseweg", was darauf hindeutet, dass Scutellaria baicalensis ALD hauptsächlich durch die Verhinderung oder Hemmung der Karzinogenese von Leberzellen behandelt. EGFR, ein typischer Tyrosinkinase-Rezeptor der ErbB-Familie, ist in der Leber stark ausgeprägt. Nach Alkoholkonsum kann der EGFR unter der Bedingung der Bindung an Angiotensin II und dessen Rezeptor AT1R aktiviert werden. Gleichzeitig kann EGFR als Knotenpunkt des Ras-Raf-1-MAP2K/MEK-MAPK/ERK-Zellsignalwegs fungieren, eine abnorme Expression des PIK3R1-Proteins anregen und den PI3K/AKT-Signalweg beeinflussen. Der PI3K/AKT-Signalweg steht in engem Zusammenhang mit vielen Entzündungskrankheiten und gilt als einer der wichtigsten Signalwege in Tumoren. Frühere Studien haben bestätigt, dass Scutellaria baicalensis die Phosphorylierung von p-PI3K, p-Akt und Glut2 fördern kann, indem es die mRNA-Expression von IRS1, PI3K, Akt2 und Glut2 hochreguliert und dadurch die Schädigung des PI3K/Akt-Insulin-Signalwegs überwindet und die Hepatitis aktiv verbessert. Vergleicht man die pathogenen Faktoren der ALD, so stellt man fest, dass sie ebenso wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) Entzündungen, Adipokine, eine Dysbiose der Darmmikrobiota, oxidativen Stress und psychologischen Stress umfasst. Einige Studien haben auch gezeigt, dass es einen direkten Zusammenhang zwischen ALD und CVD gibt, und haben das Konzept der Leber-Herz-Achse vorgestellt und mit dieser Studie kombiniert, um die Lipid- und Atherosklerose-Signalwege zu untersuchen, was darauf hindeutet, dass sich die Behandlung von ALD nicht nur auf die Leber selbst konzentrieren sollte, sondern auch die Auswirkungen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen auf sie berücksichtigen sollte.

Der Vergleich der Bindungsenergien im molekularen Docking zeigt, dass Resveratrol einer der wichtigsten Wirkstoffe in Scutellaria baicalensis zur Behandlung von ALD sein kann. Shanjiangsu ist in der Ingwerpflanze weit verbreitet, und pharmakologische Experimente haben seine krebshemmende, antioxidative, entzündungshemmende und die Endothelzellen reparierende Wirkung bestätigt. Der menschliche Körper nutzt hauptsächlich das mikrosomale CYP2E1 für den Alkoholstoffwechsel, bei dem eine große Menge an Zwischenprodukten wie Acetaldehyd und reaktive Sauerstoffspezies (ROS) entstehen. Einerseits kann Acetaldehyd Addukte mit Proteinen und der DNA bilden und so direkt eine karzinogene Toxizität ausüben. Andererseits kann die Anhäufung von ROS auch Veränderungen in der DNA-Struktur und -Funktion bewirken, die zu Störungen des Zellzyklus führen und die Gentranskription, Translation und andere Funktionen beeinträchtigen, wodurch die Zellkarzinogenese eingeleitet oder gefördert wird. Die Forschung hat gezeigt, dass Resveratrol als Signalmolekül fungieren kann, um verwandte Signalwege zu aktivieren und so die zelluläre Karzinogenese wirksam zu hemmen und gleichzeitig ROS zu beseitigen. In Verbindung mit In-vitro-Zellexperimenten kann festgestellt werden, dass nach der Verabreichung verschiedener Konzentrationen von Berg-Ingwer-Extrakt alkoholinduzierte Schäden an Leberzellen wirksam reduziert werden können und die damit verbundenen biochemischen Indikatoren ALT und AST ebenfalls deutlich verbessert werden. In Verbindung mit den Ergebnissen von MAD und SOD deutet dies darauf hin, dass Resveratrol seine Wirkung durch die Erhöhung der Enzymaktivität von SOD entfalten kann, um die oxidative Stressreaktion der Leber zu hemmen. Die antioxidative Wirkung des Resveratrols könnte jedoch weit hinter seiner krebshemmenden Wirkung zurückbleiben, so dass weitere experimentelle Untersuchungen erforderlich sind.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass dieses Experiment die 27 Wirkstoffe von Scutellaria baicalensis durch die Netzwerk-Pharmakologie vorläufig vorhersagte, was darauf hindeutet, dass ein einzelnes traditionelles chinesisches Arzneimittel auch als ein kleiner Wirkstoff betrachtet werden kann. In der Zwischenzeit können die 27 Wirkstoffe von Scutellaria baicalensis therapeutische Effekte auf ALD durch 257 Gentargets ausüben, unter denen die wichtigsten Kernziele SRC, AKT1, PIK3R1, etc. sind. Die Anreicherungsanalyse der KEGG-Signalwege deutete darauf hin, dass Scutellaria baicalensis Georgi eine Rolle bei ALD durch die Signalwege spielen könnte, die Krebs, PI3K Akt-Signalwege, Lipide und Atherosklerose und andere Signalwege betreffen. Mittels molekularer Docking-Technologie wurde bei der Überprüfung der Ergebnisse der Netzwerkpharmakologie der beste wirksame Inhaltsstoff zur Behandlung von ALD mit Scutellaria baicalensis als Kaempferol ermittelt. Durch In-vitro-Zellexperimente konnte festgestellt werden, dass der Extrakt aus Berg-Ingwer die alkoholinduzierte Schädigung der Rattenleberzelle BRL 3A deutlich verbessern kann. Die Ergebnisse dieses Experiments können eine gewisse theoretische Grundlage für die Behandlung von ALD mit Scutellaria baicalensis bieten, aber die weitere Erforschung des spezifischen Wirkmechanismus von Scutellaria baicalensis bei der Behandlung von ALD erfordert noch eine große Anzahl von pharmakologischen Mechanismus Experimente.