Mechanismus von 6-Gingerol bei der Verbesserung von Störungen des Glukose- und Lipidstoffwechsels in L6-Myoblasten auf der Grundlage von Untersuchungen zur Netzwerkpharmakologie
Eine Fehlregulierung des Glukose- und Fettstoffwechsels ist ein wichtiges Merkmal von Stoffwechselkrankheiten und gefährdet die menschliche Gesundheit ernsthaft. Mit der rasanten Zunahme fett- und zuckerreicher Ernährung haben Fettleibigkeit, Diabetes, Bluthochdruck, Dyslipidämie, nichtalkoholische Fettleber, Atherosklerose und andere mit dem Glukose- und Fettstoffwechsel zusammenhängende Krankheiten immer mehr Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Die Insulinresistenz (IR) ist eine der wichtigsten Kernpathologien des Glukose- und Fettstoffwechsels, die häufig bei Patienten mit abnormalem Glukose- und Fettstoffwechsel auftritt. Die Skelettmuskulatur ist ein wichtiger Ort für den Energiestoffwechsel im Körper und das Hauptorgan für den Glukoseverbrauch. Etwa 80% der Glukoseaufnahme und des Fettsäureverbrauchs, die durch Insulinstimulation verursacht werden, werden vom Skelettmuskel erledigt. Daher spielt die Skelettmuskulatur eine wichtige Rolle bei der Insulinresistenz und ist ein wichtiges peripheres Gewebe zur Regulierung des Glukose- und Fettstoffwechsels. Studien haben gezeigt, dass eine Störung der mitochondrialen Energieversorgung der Muskeln, eine erhöhte Fettsäureaufnahme und eine verminderte Oxidation eng mit Störungen des Glukose- und Lipidstoffwechsels wie Lipidablagerungen, IR und Typ-2-Diabetes (T2DM) zusammenhängen. Die Etablierung eines Modells für Störungen des Glukose- und Fettstoffwechsels durch die Stimulierung von L6-Rattenmyoblasten mit freien Fettsäuren wurde zur Bewertung verschiedener potenzieller blutzuckersenkender und lipidsenkender Arzneimittel eingesetzt. Aufgrund des komplexen Regelungsmechanismus des Glukose- und Fettstoffwechsels, des einzigen Ziels der Arzneimitteltherapie und des Risikos von Nebenwirkungen war es für klinische Ärzte jedoch immer schwierig, sichere, wirksame und umfassende Arzneimittel zur Verbesserung von Störungen des Glukose- und Fettstoffwechsels zu finden. Die traditionelle chinesische Medizin hat offensichtliche Merkmale und Vorteile bei der Vorbeugung und Behandlung von Störungen des Glukose- und Fettstoffwechsels, mit Merkmalen wie Multi-Target, Multi-Pathway, synergistische Verstärkung und synergistische Interaktion.

Die Traditionelle Chinesische Medizin geht davon aus, dass Krankheiten, die mit Störungen des Glukose- und Fettstoffwechsels zusammenhängen, zu den Kategorien Durstlöschen, Juckreiz der Milz, Schleimtrübung, Müdigkeit, Symptomnarben und Stauung gehören. Es handelt sich um eine Gruppe von Syndromen, die durch Organfunktionsstörungen und den Verlust von Körperflüssigkeiten aufgrund von Transfusionen verursacht werden. Blutfette und Blutzucker sind wie nährende Blut- und Körperflüssigkeiten raffinierte Substanzen, die durch die Umwandlung von Wasser und Körnern entstehen. Unter physiologischen Bedingungen funktionieren die Organe gut, und die Essenz von Wasser und Körnern durchdringt die Blutgefäße, wärmt die Haut und nährt die Organe und Knochen. Übermäßiger Verzehr von fettem, süßem und lieblichem Wein, langes Sitzen und langes Liegen können das Temperament schädigen, die Milz kann die Essenz nicht ableiten, die Essenz kann nicht zur Lunge aufsteigen und zu den hundert Adern gehen, die Essenz von Wasser und Getreide bleibt unverändert, Die Essenz des Wassers und des Korns bleibt unverändert, der Boden ist blockiert und das Holz stagniert, die Stagnation verwandelt sich in Hitze, der Gasverbrauch schadet der Körperflüssigkeit, das klare Gas steigt nicht auf, das trübe Yin fällt nicht ab, die Ansammlung von Feuchtigkeit erzeugt Schleim, und die Zurückhaltung von Schleim verursacht Müdigkeit. Der trübe Schleim und die Abhängigkeit führen aufgrund der Hemmung der Meridiane und der Eingeweide zu einer Erhöhung des Blutzuckerspiegels und der Blutfette, was die grundlegende Ursache und Pathogenese von Krankheiten ist, die mit einer Störung des Glukose- und Lipidstoffwechsels zusammenhängen. Ingwer ist das Rhizom von Zingiber officinale Rosc, einer Pflanze aus der Familie der Ingwergewächse. Ingwer ist eines der am häufigsten verwendeten Gewürze der Welt und auch eines der am häufigsten verwendeten Kräuter in der traditionellen Medizin. Die traditionelle chinesische Medizin geht davon aus, dass Ingwer einen scharfen Geschmack hat und Schleim zerstreuen, die Milz-, Magen- und Lungenmeridiane regulieren, die Mitte erwärmen, Kälte und Feuchtigkeit vertreiben und Schleim beseitigen kann. Er wird häufig zur Regulierung von Milz und Magen und zur Behandlung von Schleim und Feuchtigkeit eingesetzt. Ingwer kann den Fettstoffwechsel verbessern und hat eine gute lipidsenkende Wirkung. Das im Ingwer enthaltene 6-Gingerol hat eine hohe biologische Aktivität zur Senkung der Blutfette. Unsere früheren Untersuchungen haben gezeigt, dass 6-Gingerol die Fettleber, die Lipidablagerungen, die Mitochondrienfunktion, die Hypertriglyceridämie und die Insulinempfindlichkeit bei Ratten, die durch hohen Fruchtzuckergehalt und Alterung verursacht wurden, deutlich verbessern kann. Pournaderi et al. stellten fest, dass 6-Gingerol, der Hauptwirkstoff des Ingwers, erhebliche entzündungshemmende und antioxidative Wirkungen hat. Algandaby et al. wiesen darauf hin, dass die entzündungshemmende Wirkung von 6-Gingerol die Leberfibrose bei Ratten verhindern und behandeln kann. Saravanan et al. fanden heraus, dass 6-Gingerol die durch eine fettreiche Diät induzierte Fettleibigkeit reduziert, indem es die Lipidverteilung reguliert und die Spiegel von Insulin, Leptin, Amylase und Lipase anpasst.

Obwohl es zahlreiche Literaturberichte gibt, die darauf hindeuten, dass 6-Gingerol Störungen des Glukose- und Fettstoffwechsels verbessern kann, sind seine spezifischen Ziele und Wirkungsmechanismen noch immer unklar. Mit der Entwicklung der Bioinformatik hat sich die Erforschung von Arzneimittelzielen auf der Grundlage der Netzwerkpharmakologie zu einem neuen Forschungsschwerpunkt entwickelt. In dieser Studie wird die Netzwerkpharmakologie mit In-vitro-Experimenten kombiniert, um das Ziel und den Mechanismus von 6-Gingerol bei der Behandlung von Störungen des Glukose- und Fettstoffwechsels in L6-Rattenmyoblasten zu untersuchen, die durch hohe Fruktose und hohe Ölsäure induziert wurden.

Die Störung des Glukose- und Lipidstoffwechsels ist eine Krankheit, bei der Vererbung, Umwelt, Geist, Ernährung und andere Faktoren eine Rolle spielen. Zu ihrem Mechanismus gehören vor allem neuroendokrine Immunstörungen, Insulinresistenz, oxidativer Stress, Entzündungsreaktionen, ein Ungleichgewicht der Darmflora usw. Die wichtigsten klinischen Erscheinungsformen sind Hyperglykämie, Dyslipidämie, Fettleber, Übergewicht, Bluthochdruck, Atherosklerose usw. In dieser Studie wurde ein genregulatorisches Netzwerk für 6-Gingerol-Glukose- und Fettstoffwechselstörungen aufgebaut und festgestellt, dass der PI3K-AKT-Signalweg eng mit dem Ziel von 6-Gingerol verbunden ist. Weitere Genkartierungen ergaben, dass der PI3KAKT-Signalweg, mTOR, ERK und NF - κ B-p65 wichtige Ziele für die Wirkung von 6-Gingerol sein könnten.

Der PI3K-AKT-Signalweg ist der wichtigste durch Insulin aktivierte Signalweg. Nachdem Insulin diesen Signalweg aktiviert hat, löst er nachgeschaltete Proteinkaskadenreaktionen aus und ist am Glukose- und Lipidstoffwechsel beteiligt. PI3K aktiviert AKT, das nachgeschaltete Substrate phosphoryliert, die an der Regulierung verschiedener zellulärer Funktionen beteiligt sind, darunter Apoptose, Stoffwechsel und Zellzyklusprogression. Befindet sich der Körper in einem IR-Zustand, ist auch die Übertragung dieses Signalwegs beeinträchtigt, und die damit verbundenen funktionellen Übertragungswege sind geschwächt oder blockiert. Die Phosphorylierungsniveaus von Insulinrezeptorsubstraten (IRS), PI3K- und AKT-Proteinen in diesem Signalweg werden herunterreguliert. Der gestörte PI3K-AKT-Signalweg wird mit der Entwicklung von Fettleibigkeit und Störungen des Glukose- und Lipidstoffwechsels in Verbindung gebracht. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass im Vergleich zur Kontrollgruppe das AKT-Genniveau und die Proteinphosphorylierung in der Modellgruppe herunterreguliert waren; im Vergleich zur Modellgruppe waren das AKT-Genniveau und die Proteinphosphorylierung in der Behandlungsgruppe hochreguliert; beim PI3K-Gen gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen, und im Vergleich zur Modellgruppe war das PI3K-Proteinniveau in der Behandlungsgruppe signifikant hochreguliert. Dies deutet darauf hin, dass 6-Gingerol die Schädigung des Insulin-Signalwegs überwinden und die Störungen des Glukose- und Fettstoffwechsels durch die Regulierung des PI3K-AKT-Signalwegs verbessern kann. MTOR ist eine 289kD Serin/Threonin-Kinase, ein nachgeschalteter Signalweg von PI3K-AKT und ein wichtiges molekulares Bindeglied zwischen essentiellen Nährstoffen und Stoffwechselprozessen für das Zellwachstum. Die Forschung hat gezeigt, dass in einer fettreichen Umgebung der Phosphorylierungsgrad von mTOR ansteigt. Eine Hemmung der mTOR-Phosphorylierung kann die Aktivierung der Autophagie-Signalwege fördern und die Insulinresistenz verbessern, wodurch sich Störungen des Glukose- und Fettstoffwechsels bessern. Yu et al. wiesen nach, dass 6-Gingerol die Expression von p-mTOR hemmt. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die Modellgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe eine Hochregulierung von pmTOR aufwies; im Vergleich zur Modellgruppe war die Verabreichung von p-mTOR herunterreguliert, was darauf hindeutet, dass 6-Gingerol die mTOR-Phosphorylierung hemmen kann, um Störungen des Glukose- und Fettstoffwechsels zu verbessern.

Nishi et al. fanden heraus, dass ein langfristiges Ungleichgewicht des Fettstoffwechsels zu einer ektopischen Fettverteilung (Lipotoxizität) in peripheren Organen, einschließlich Nieren, Herz und Skelettmuskulatur, führen kann, wodurch periphere Entzündungen und Krankheiten beschleunigt werden. Die Forschung hat gezeigt, dass eine ektopische Ablagerung von Lipiden in der Skelettmuskulatur das Auftreten von Entzündungen fördern kann. In den letzten Jahren mehren sich die Hinweise darauf, dass ein potenzieller Zusammenhang zwischen chronischen Entzündungen niedrigen Grades und Störungen des Glukose- und Fettstoffwechsels (wie Insulinresistenz, offensichtliche Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes) besteht, die mit einer abnormen Produktion von Entzündungsfaktoren zusammenhängen. Erhöhte Konzentrationen von Entzündungszytokinen können Insulin- und Lipidsignalmoleküle beeinflussen, was zu Störungen des Glukose- und Lipidstoffwechsels führt. Longo et al. fanden auch heraus, dass Störungen des Glukose- und Fettstoffwechsels durch eine Verbesserung der Entzündung und der Insulinsensitivität in den Geweben verbessert werden können. Die Forschung hat gezeigt, dass die Gentranskription und die Expression von Entzündungszytokinen die Aktivierung des nuklearen Transkriptionsfaktors kappa B (NF-κ B) voraussetzt, wobei die NF-κ B-Aktivierung mit der mitogenaktivierten Proteinkinase (MAPK) verbunden ist. NF-κ B ist ein eukaryotischer Transkriptionsfaktor, der mit oxidativem Stress in Verbindung steht, und p65 ist eine wichtige Untereinheit, die an der Aktivierung von NF-κ B beteiligt ist. Aktiviertes NF-κ B dringt in den Zellkern ein und induziert die Expression vieler Gene, die an der Regulierung des angeborenen und adaptiven Immunsystems, der Zelladhäsion, der Entzündungsreaktion und an Mechanismen zur Bekämpfung der Apoptose beteiligt sind. Der MAPK-Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der Entzündungsreaktion, einschließlich der durch p38 MAPK und ERK vermittelten Kaskadenreaktion. Die Aktivierung dieses Signalwegs steht im Zusammenhang mit der vermehrten Freisetzung von Entzündungsfaktoren wie TNF-α, die durch die Aktivierung des NF-κ-B-Signalwegs verursacht wird, wodurch die Entzündungsreaktion verschärft wird. Derzeit haben mehrere In-vitro- und In-vivo-Experimente gezeigt, dass die Wirkstoffe des Ingwers durch Hemmung der NF-κ B- und MAPK-Phosphorylierung starke entzündungshemmende Wirkungen haben. NF - κ B kann die Regulierung verschiedener Entzündungsmediatoren, einschließlich TNF - α, IL-1 β, IL-6, IL-8 usw., vermitteln. Die Forschung hat auch gezeigt, dass das aus essbarem Ingwer extrahierte 6-Gingerol entzündungshemmende Wirkungen hat. In dieser Studie wurde festgestellt, dass im Vergleich zur Kontrollgruppe die Proteinkonzentrationen von IL-1 β, TNF - α, p-ERK und p-NF - κ Bp65 in der Modellgruppe hochreguliert waren; nach der Verabreichung kehrte sich diese Situation um, was darauf hindeutet, dass 6-Gingerol Störungen des Glukose- und Fettstoffwechsels verbessern kann, indem es die posttranslationalen Konzentrationen von ERK und NF - κ B-p65 reguliert, die pro-inflammatorischen Faktoren IL-1 β und TNF - α blockiert und Entzündungen reduziert.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass 6-Gingerol die Phosphorylierung von ERK- und NF-κ-B-p65-Proteinen hemmen kann, wodurch Entzündungsreaktionen verringert und die Insulinresistenz durch Regulierung der PI3K/AKT/mTOR-Achse verbessert wird. Diese Studie klärte die potenziellen Angriffspunkte von 6-Ingwerol bei der Behandlung von Störungen des Glukose- und Fettstoffwechsels auf und lieferte eine theoretische Grundlage für die klinische Anwendung von 6-Ingwerol.