18 β-Glycyrrhetinsäure hemmt die oxLDL-induzierte Endothelzell-Apoptose über den PGK1-Glykolyse-Weg
Atherosklerose (AS) ist einer der Hauptrisikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD). Menschliche Aortenendothelzellen (HAECs) werden mit der Entwicklung atherosklerotischer Läsionen in Verbindung gebracht. Darüber hinaus haben frühere Studien gezeigt, dass abnormale Migration, Proliferation und Apoptose von HAECs eng mit dem Fortschreiten von AS verbunden sind. Oxidiertes Low-Density-Lipoprotein (ox LDL) kann die Funktion menschlicher Aortenendothelzellen beeinträchtigen und ist ein wichtiger Risikofaktor für die Förderung des Fortschreitens der Atherosklerose. Es hat sich gezeigt, dass die Glykolyse einer der wichtigsten Stoffwechselwege ist, die an der Entstehung von Atherosklerose beteiligt sind. Sarrazy et al. fanden heraus, dass die Herabsetzung der Expression von Glukosetransporter 1 in atherosklerotischen Mäusen die Glukoseaufnahme der Mäuse verbessern und die Atherosklerose verhindern kann. Matsui et al. fanden heraus, dass die Verringerung der Glykolyse durch die Hemmung der Aktivität der Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase den Superoxidspiegel in den Blutgefäßen senken und damit die Schäden bei Mäusen mit Atherosklerose lindern kann. In einer anderen Studie wurde festgestellt, dass PGK1, ein Schlüsselgen des Glykolyse-Stoffwechsels, an der durch Ox-LDL induzierten Apoptose menschlicher aktiver Venenendothelzellen beteiligt ist. Die oben genannten Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Glykolyse-Stoffwechselweg eine wichtige Rolle im pathologischen Prozess der Atherosklerose spielt.
18 β-Glycyrrhetinsäure (GA) ist ein wichtiger bioaktiver Bestandteil von Süßholz, der verschiedene pharmakologische Wirkungen hat, wie entzündungshemmende, antioxidative, antivirale und krebshemmende Wirkungen. Unter ihnen ist die antioxidative Wirkung besonders bedeutend, und es kann auch in größerem Umfang durch biologische Transformation und andere Prozesse positive Wirkungen entfalten. Wang et al. fanden heraus, dass GA die Sekretion von entzündlichen Zytokinen wie Interleukin-6 (IL-6) und die Apoptose von Nabelvenen-Endothelzellen, die durch Lipopolysaccharid (LPS) induziert wurden, hemmen kann, was darauf hindeutet, dass GA Entzündungen und Apoptose von Endothelzellen hemmen kann. Ob GA die Apoptose von Endothelzellen hemmen und Atherosklerose durch Glykolyse verhindern kann, ist bisher nicht bekannt. Daher basiert diese Studie auf dem PGK1-vermittelten Glykolyse-Weg, um den molekularen Mechanismus von GA bei der Hemmung der Endothelzell-Apoptose zu erforschen und neue Ideen und wissenschaftliche Grundlagen für die Prävention und Behandlung von AS zu liefern.

In den letzten Jahren hat die Forschung herausgefunden, dass GA als bioaktiver Hauptbestandteil von Süßholz bestimmte präventive und therapeutische Wirkungen auf verschiedene Herz-Kreislauf-Erkrankungen hat. GA hemmt die Proliferation von glatten A-Muskelzellen in Lungenarterien durch Regulierung des RhoA/Rho-Kinase-Wegs und beugt so pulmonaler arterieller Hypertonie vor und behandelt sie. Yang et al. fanden durch Metabolomanalyse heraus, dass GA Stoffwechselstörungen bei Ratten mit pulmonaler Hypertonie durch antioxidative und entzündungshemmende Wirkungen lindern, die Fähigkeit des Körpers, Hypoxie zu widerstehen, verbessern und verschiedene Stoffwechselwege (Energiestoffwechsel, Aminosäurenstoffwechsel, Fettstoffwechsel) wiederherstellen kann. Darüber hinaus kann GA verschiedene kardiovaskuläre Funktionen regulieren, indem es den IP3-vermittelten Kalzium-Signalweg in Endothelzellen hemmt. So kann es beispielsweise die diastolische Funktion des Herzens verbessern, indem es die intrazelluläre Kalziumüberladung reduziert, und die Apoptose ischämischer Herzmuskelzellen hemmen, indem es den durch den Kalziumeinstrom vermittelten p38 MAPK-Signalweg reguliert. Der Mechanismus der GA bei der Prävention und Behandlung von AS ist jedoch derzeit unklar.
In dieser Studie wurden menschliche Aortenendothelzellen mit oxLDL behandelt, um ein In-vitro-Zellmodell der Atherosklerose zu simulieren. Es wurde festgestellt, dass im oxLDL-induzierten Endothelzell-Verletzungsmodell die Werte der pro-apoptotischen Marker gespaltene Caspase-3, gespaltene Caspase-9, Bax und TUNEL signifikant anstiegen, während die Werte des anti-apoptotischen Faktors Bcl2 signifikant herunterreguliert wurden. Die Zugabe von niedrigen, mittleren und hohen Dosen von GA hemmte effektiv die Werte der pro-apoptotischen Marker Caspase-3, Caspase-9, Bax und TUNEL und förderte die Expression des anti-apoptotischen Faktors Bcl2, was darauf hindeutet, dass GA die durch oxLDL induzierte Endothelzellapoptose hemmen kann. Weitere Untersuchungen ergaben, dass im Modell der oxLDL-induzierten Endothelzellapoptose die Expressionsniveaus der glykolytischen Schlüsselgene PGK1, GLUT1, HK2 und PKM signifikant erhöht sind, was darauf hindeutet, dass der glykolytische Stoffwechsel der Zellen während des oxLDL-induzierten Endothelzellapoptoseprozesses aktiviert wird. Die Zugabe von niedrigen, mittleren und hohen Dosen von GA kann die Expression von Schlüsselgenen, die an der Glykolyse beteiligt sind, wirksam unterdrücken, was darauf hindeutet, dass GA den durch oxLDL induzierten Glykolyse-Stoffwechselweg in Endothelzellen hemmen kann. Mehrere Studien haben bestätigt, dass die Glykolyse einer der wichtigsten Stoffwechselwege ist, der an der Entstehung von Atherosklerose beteiligt ist, und die Ergebnisse dieser Studie haben auch bestätigt, dass die Glykolyse am Prozess der durch oxLDL induzierten Endothelzellenapoptose beteiligt ist und dass GA den Glykolyse-Stoffwechselweg von oxLDL-induzierten Endothelzellen hemmen kann. In dieser Studie wurde außerdem festgestellt, dass die Zugabe des PGK1-Agonisten Terazosin die hemmende Wirkung von GA auf die oxLDL-induzierte Endothelzell-Apoptose deutlich umkehren kann. Die obige Studie zeigt, dass GA die Apoptose von Endothelzellen über den PGK1-vermittelten Glykolyse-Stoffwechselweg hemmt. PGK1 ist das erste Enzym, das die Produktion von ATP im Glykolyse-Weg katalysiert, und ist ein Schlüsselgen, das den Glykolyse-Weg vermittelt. Zhang et al. fanden heraus, dass die Expression des PGK1-Proteins in dem mit oxLDL behandelten Modell menschlicher Aortenendothelzellen signifikant erhöht war, und die Ergebnisse dieser Studie stimmten mit den oben genannten überein, was darauf hindeutet, dass der PGK1-vermittelte Glykolyse-Weg ein wichtiger pathologischer Mechanismus der Atherosklerose ist.
Zusammenfassend wurde in dieser Studie festgestellt, dass GA die durch oxLDL induzierte Apoptose von Endothelzellen hemmt, indem es den PGK1-vermittelten Glykolyse-Stoffwechselweg hemmt, was neue Ideen und Angriffspunkte für die Behandlung von Atherosklerose liefert.