Diabetesnefropati (DN) er den mest almindelige mikrovaskul\u00e6re komplikation ved diabetes og den mest almindelige \u00e5rsag til nyresygdom i slutstadiet (ESRD). Den nuv\u00e6rende patogenese af diabetisk nefropati er kompleks og involverer \u00e6ndringer i nyrernes h\u00e6modynamik, isk\u00e6mi, oxidativ stress, inflammatorisk aktivering og aktivering af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS), hvilket f\u00f8rer til nyrefibrose og i sidste ende p\u00e5virker nyrefunktionen. Rettidig blokering af nyrefibrose kan effektivt forhindre DN i at udvikle sig til ESRD.<\/p>\n
Overaktiveringen af RhoA\/ROCK-signalvejen medierer fibroseprocesser i forskellige sygdomme, herunder diabetisk nefropati, og ROCK-h\u00e6mmere repr\u00e6senteret ved fasudil har vist gode anti-DN-nyrefibroseeffekter. Naringenin (NRG) er en slags flavonoidforbindelse oprenset fra citrusplanter, som har en r\u00e6kke forskellige virkninger, s\u00e5som antiarytmi, anti-aterosklerose, antiinflammatorisk, anti-fibrose, anti-virus, anti-tumor og s\u00e5 videre. Det bruges i vid udstr\u00e6kning i in vivo- og in vitro-forskning. Der er dog i \u00f8jeblikket begr\u00e6nset forskning i naringins rolle i diabetisk nefropati (DN). I denne unders\u00f8gelse blev en DN-musemodel derfor kopieret og behandlet med naringin for at observere udviklingen af DN-nyrefibrose. Samtidig etablerede vi fasudil som en positiv kontrolgruppe for yderligere at udforske effekten af naringin p\u00e5 RhoA\/ROCK-signalvejen.<\/p>\n
32 C57BL\/6-mus blev tilf\u00e6ldigt inddelt i en normal gruppe, en modelgruppe, en naringin-gruppe og en fasudil-gruppe. Efter en vellykket replikation af DN-modellen blev musene behandlet med naringin og fasudil, mens normalgruppen og modelgruppen blev behandlet med fysiologisk saltvandskontrol. Musene blev aflivet i 12 p\u00e5 hinanden f\u00f8lgende uger for at observere \u00e6ndringer i serumkreatinin (Scr), 24-timers urinproteinkvantificering (24-timers Upro), blodsukker og kropsv\u00e6gt; HE- og Masson-farvning blev brugt til at observere de morfologiske \u00e6ndringer i nyrerne; Immunhistokemi blev brugt til at observere niveauerne af RhoA, ROCK1, ROCK2, Type-I kollagen (Col1) og Type-III kollagen (Col3) i nyrerne; Western blot-analyse af renal RhoA ROCK1\u3001ROCK2\u3001p-MYPT1\u3001 Niveauerne af laminin (LN) og fibronectin (FN)<\/p>\n
De tidlige patologiske \u00e6ndringer af DN-nefropati er hovedsageligt glomerulosklerose, nyrearteriole skader og tubul\u00e6r degeneration, hvilket gradvist f\u00f8rer til nyrefibrose. I det sene stadie er der en stor m\u00e6ngde proteinuri og nyresvigt. Naringin er et af de repr\u00e6sentative l\u00e6gemidler af flavonoider. Wenli et al. fandt, at naringin kan lindre nyrefibrose og beskytte nyrefunktionen hos DN-rotter ved at nedregulere TGF - \u03b2 1\/smad-signalvejen. Yderligere forskning af Ning et al. viste, at naringin opregulerer udtrykket af let-7a, som negativt regulerer transformerende v\u00e6kstfaktor - \u03b2 1-receptor 1 (TGFBR1) og derved h\u00e6mmer TGF - \u03b2 1\/smad-signalvejen og behandler diabetisk nefropati. Derudover kan naringin ogs\u00e5 bremse udviklingen af diabetisk nefropati og beskytte nyrefunktionen ved at nedregulere niveauet af oxidativt stress, h\u00e6mme udtrykket af inflammatoriske faktorer og fremme celleapoptose. I denne unders\u00f8gelse blev type 1-diabetesmusemodellen etableret ved intraperitoneal injektion af STZ og fortsatte derefter med at fodre i 4 uger, og 24 timers Upro var dobbelt s\u00e5 stor som f\u00f8r modellering, hvilket blev betragtet som en vellykket replikation af DN-modellen. Efter modellering blev naringenin 50 mg \/ (kg - d FN-ekspression reduceret, nyrefibrose blev reduceret, proteinuri og nyrefunktion blev forbedret, og blodsukker og kropsv\u00e6gt havde ingen signifikant \u00e6ndring sammenlignet med modelgruppen, hvilket indikerer, at naringenin og fasudil kunne forbedre DN-nyrefibrose uden at p\u00e5virke kropsv\u00e6gt og blodsukker.<\/p>\n
RhoA er medlem af Ras-superfamilien af sm\u00e5molekyl\u00e6re guanosintrifosfat (GTP)-bindende proteiner. Tyrosinkinaser og G-proteinkoblede receptorer kan rekruttere og aktivere guaninnukleotidudvekslingsfaktorer (GEF) i RhoA og derved omdanne RhoA fra den inaktive tilstand med GDP-binding til den aktive tilstand med GTP-binding. RhoA spiller rollen som en molekyl\u00e6r kontakt for at opn\u00e5 overgangen mellem de to tilstande, der virker p\u00e5 downstream-signalmolekyler for at producere biologiske effekter. Rho-associeret proteinkinase (ROCK) er det f\u00f8rste downstream-effektormolekyle af RhoA, der blev opdaget, og i \u00f8jeblikket det mest funktionelt unders\u00f8gte. Den relative molekylv\u00e6gt af ROCK er ca. 160 kDa og tilh\u00f8rer serin\/threonin-proteinkinase-familiesystemet. Der er to undertyper af ROCK: ROCK1 og ROCK2, som begge har tre strukturelle hoveddom\u00e6ner: et katalytisk kinasedom\u00e6ne ved N-terminalen, et spiralformet helixdom\u00e6ne, der indeholder et Rho-bindingsdom\u00e6ne (RBD) i midten, og et pH-dom\u00e6ne, der er rigt p\u00e5 cystein (CRD), ved C-terminalen. De 65% aminosyresekvenser af ROCK1 og ROCK2 er identiske, og homologien af kinasedom\u00e6ner kan n\u00e5 92%. ROCK udtrykkes i de fleste v\u00e6v, men der er heterogenitet mellem forskellige v\u00e6v. ROCK1 udtrykkes hovedsageligt i leveren, testiklerne, milten, nyrerne, lungerne osv., mens ROCK2 hovedsageligt udtrykkes i hjernen, skeletmuskulaturen, hjertet osv. Signalvejen, der best\u00e5r af RhoA\/ROCK, deltager i reguleringen af fysiologiske aktiviteter som celleproliferation, adh\u00e6sion, migration og apoptose gennem interaktioner med downstream-substrater som myosin light chain (MLC), MYPT-1, CPI-17, ERM osv. Under patologiske forhold opregulerer RhoA\/ROCK-signalvejen udskillelsen af forskellige pro-fibrotiske faktorer, s\u00e5som blodpladeafledt v\u00e6kstfaktor (PDGF), angiotensin II (AngII), endothelin-1 (ET-1), monocyt kemoattraktive faktor (MCP-1), interleukin-6 (IL-6), transformerende v\u00e6kstfaktor - \u03b2 1 (TGF - \u03b2 1), bindev\u00e6vsv\u00e6kstfaktor (CTGF) osv. ROCK kan ogs\u00e5 fremkalde aktivering af nuklear faktor kappa B (NF - \u03ba B), som igen opregulerer udskillelsen af pro-fibrotiske faktorer som tumornekrosefaktor (TNF - \u03b1) og IL-1 \u03b2. Fasudil er i \u00f8jeblikket den f\u00f8rste og eneste godkendte ROCK-inhibitor til klinisk brug. P\u00e5 grund af sin kraftige vasodilaterende effekt anvendes det i vid udstr\u00e6kning til vaskul\u00e6re spasmer som f.eks. subaraknoidal bl\u00f8dning og isk\u00e6misk hjertesygdom. Det kan effektivt binde sig til ATP-afh\u00e6ngige kinasedom\u00e6ner for at blokere ROCK og h\u00e6mme signaltransduktionen af RhoA\/ROCK-signalvejen. Inden for diabetisk nefropati er fasudil ogs\u00e5 blevet unders\u00f8gt i vid udstr\u00e6kning og forbedrer DN ved at p\u00e5virke flere veje, herunder: (1) h\u00e6mning af aktiveringen af NF - \u03ba B, FN og TGF - \u03b2, reduktion af inflammatorisk respons og lindring af glomerulosklerose; (2) Fremme dannelsen af podocytceller, gendanne unormal sammentr\u00e6kningsbev\u00e6gelse, reducere glomerul\u00e6r filtreringsmembranpermeabilitet og dannelse af proteinuri; (3) H\u00e6mmer den epiteliale mesenkymale overgangsproces (EMT) af renale tubul\u00e6re epitelceller og sv\u00e6kker renal interstitiel fibrose; (4) Udvid det renale vaskul\u00e6re netv\u00e6rk, forbedrer renal h\u00e6modynamik og reducerer nyreskade. I denne unders\u00f8gelse, sammenlignet med den normale gruppe, steg ekspressionen af RhoA, ROCK1 og ROCK2 i nyrev\u00e6vet hos modelgruppemusene markant, fosforyleringsniveauet for MYPT1 Thr853 steg, og aktiviteten af ROCK steg; Sammenlignet med modelgruppen blev ekspressionen af RhoA, ROCK1 og ROCK2 i nyrev\u00e6v signifikant reduceret i Fasudil-gruppen, fosforyleringsniveauet af MYPT1 Thr853 blev reduceret, aktiviteten af ROCK blev sv\u00e6kket, og der var et fald i urinprotein og forbedring af nyrefunktionen; I lighed med fasudil-gruppen viste naringin-gruppen et signifikant fald i ekspressionen af RhoA, ROCK1 og ROCK2 i nyrev\u00e6v sammenlignet med modelgruppen. Fosforyleringsniveauet af MYPT1 Thr853 blev reduceret, og aktiviteten af ROCK blev sv\u00e6kket, ledsaget af et fald i urinprotein og forbedring af nyrefunktionen. Der var dog ingen statistisk signifikant forskel i forskellige indikatorer mellem fasudil-gruppen og naringin-gruppen. Dette eksperimentelle resultat tyder p\u00e5, at RhoA\/ROCK1-signalvejen er involveret i dannelsen af nyrefibrose hos DN-mus, og naringins forbedring af nyrefibrose hos DN-mus kan v\u00e6re relateret til nedreguleringen af RhoA\/ROCK1-signalvejen.<\/p>\n
Sammenfattende tyder dyreeksperimentelle unders\u00f8gelser p\u00e5, at naringin kan reducere graden af nyrefibrose hos DN-mus betydeligt, og dens mekanisme kan v\u00e6re relateret til nedregulering af RhoA\/ROCK-signalvejen. Dens specifikke mekanisme og virkningssted kr\u00e6ver dog yderligere dybdeg\u00e5ende forskning p\u00e5 det cellul\u00e6re og molekyl\u00e6re niveau.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Diabetesnefropati (DN) er den mest almindelige mikrovaskul\u00e6re komplikation ved diabetes og den mest almindelige \u00e5rsag til nyresygdom i slutstadiet (ESRD). Den nuv\u00e6rende patogenese af diabetisk nefropati er kompleks og involverer \u00e6ndringer i nyrernes h\u00e6modynamik, isk\u00e6mi, oxidativ stress, inflammatorisk aktivering og aktivering af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS), hvilket f\u00f8rer til nyrefibrose og i sidste ende p\u00e5virker [...].<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n