Emodin regulerer MiR-21-medieret autofagi for at afhj\u00e6lpe oxidative skader p\u00e5 nyrerne hos mus med diabetesnefropati
\nDiabetesnefropati (DN) er den mest almindelige alvorlige sekund\u00e6re glomerul\u00e6re sygdom ved diabetes og den almindelige \u00e5rsag til kronisk nyresvigt. For h\u00f8jt blodsukker kan udl\u00f8se oxidativ stress i nyrerne, hvilket f\u00f8rer til ophobning af reaktive iltarter (ROS) i nyrernes indre celler. Dette kan for\u00e5rsage oxidativ skade p\u00e5 podocytter, endotelceller, r\u00f8rformede epitelceller og mesangiale celler, hvilket forv\u00e6rrer forekomsten og udviklingen af diabetisk nefropati. Autofagi er en vigtig intern nedbrydningsmekanisme, som opretholder stabiliteten i det intracellul\u00e6re milj\u00f8 i eukaryote celler. Den virker ved at nedbryde lysosomale proteiner, rydde beskadigede strukturer eller overudtrykte proteiner og deltage i opretholdelsen af cellefornyelse og homeostase. De patologiske og fysiologiske processer i DN er t\u00e6t forbundet med stress i det endoplasmatiske retikulum, mitokondriel dysfunktion og inflammatorisk respons. Autofagi fjerner fejlfoldede proteiner og beskadigede organeller, fremmer autofagosomdannelse og autofagi-lysosomfusion og afhj\u00e6lper endoplasmatisk retikulumstress og celleapoptose. ROS genereret under oxidativ stress kan fremkalde autofagi, som kan fjerne frie radikaler og afhj\u00e6lpe oxidativ stressskade p\u00e5 nyrev\u00e6v og celler. Autofagi er en vigtig overlevelsesfremmende mekanisme for celler. Effektiv induktion af autofagi og kontrol af den inflammatoriske proces er effektive strategier til behandling af DN.<\/p>\n
I de senere \u00e5r har unders\u00f8gelser vist, at mikroRNA'er (miRNA'er) udtrykkes unormalt hos DN-patienter og deltager i patologiske processer s\u00e5som mesangial ekstracellul\u00e6r matrix (ECM) aggregering og podocytskade, is\u00e6r mikroRNA-21 (miR-21), som er blevet et varmt forskningsemne. MiR-21 er vidt udbredt og regulerer celledifferentiering, proliferation og apoptose. Flere unders\u00f8gelser i ind- og udland har vist, at serumkoncentrationen af miR-21 hos DN-patienter er betydeligt h\u00f8jere end hos normale individer, og miR-21 er positivt korreleret med renal tubulointerstitiel fibrose i DN-patienters nyrev\u00e6vsbiopsier. Derfor er d\u00e6mpning af miR-21 eller h\u00e6mning af dets udtryk af stor betydning for at h\u00e6mme langsigtede eller kortsigtede komplikationer af diabetes. MiR-21 er blevet rapporteret at regulere cellul\u00e6r autofagi ved at modulere signalveje som Akt\/mTOR og PTEN. Der er dog ingen rapporter om reduktion af oxidativ nyreskade i diabetesnefropati ved at regulere miR-21-medieret autofagi.<\/p>\n
Emodin (EM) er en effektiv aktiv ingrediens i Polygonaceae-planterne Rheum palmatum L., Rheum tanguticum Maxim. ex Balf. og Rheum officinale Baill. Det tilh\u00f8rer anthraquinonklassen af forbindelser og har farmakologiske virkninger som antibakteriel, antiinflammatorisk, immunregulering, antitumor og forbedring af nyrefunktionen. Tidligere unders\u00f8gelser har vist, at emodin kan forsinke udviklingen af diabetisk nefropati ved at h\u00e6mme h\u00f8jglukoseinduceret proliferation af glomerul\u00e6re membranceller og fremme apoptose af mesangiale celler. De forel\u00f8bige eksperimentelle resultater viste ogs\u00e5, at 25 mmol\/L glukose kan fremme ekspressionen af miR-21 i glomerul\u00e6re mesangialceller betydeligt. Denne unders\u00f8gelse har til form\u00e5l at udforske emodins mekanisme til at lindre oxidativ nyreskade hos diabetesnefropati-mus ved at regulere miR-21-medieret autofagi.<\/p>\n
Modellen for diabetesnefropati hos mus blev induceret ved intraperitoneal injektion af kost med h\u00f8jt sukker- og fedtindhold plus streptozotocin. De succesfulde mus blev tilf\u00e6ldigt opdelt i modelgruppe, glimepiridgruppe (0,6 mg\/kg\/d, ig), emodin h\u00f8jdosisgruppe (50 mg\/kg\/d, ig), emodin lavdosisgruppe (25 mg\/kg\/d, ig) og normalgruppe (10 i hver gruppe). Efter en uges behandling blev blodsukker, nyrev\u00e6gtskoefficient og patologisk morfologi m\u00e5lt i hver eksperimentel gruppe af mus; fluorescenssondemetoden blev brugt til at m\u00e5le ROS-indholdet i nyrerne, mens Elisa-metoden blev brugt til at m\u00e5le BUN-, Cr- og uAE-indholdet i nyrerne; Transmissionselektronmikroskopi blev brugt til at observere graden af autofagi i nyreceller, og Western blot blev brugt til at m\u00e5le ekspressionen af P62-, Atg7- og LC3-proteiner. De repr\u00e6sentative resultater er som f\u00f8lger.<\/p>\n
Oxidativt stress og apoptose er blevet bekr\u00e6ftet i nyrev\u00e6vet hos patienter med diabetesnefropati og i dyremodeller. In vitro-eksperimenter har ogs\u00e5 vist, at et h\u00f8jt glukosemilj\u00f8 kan f\u00e5 podocytter til at underg\u00e5 oxidativ stress, apoptose, inflammation og andre h\u00e6ndelser. Renale podocytter spiller en vigtig rolle i at opretholde integriteten af den glomerul\u00e6re filtreringsbarriere og regulere den glomerul\u00e6re permeabilitet. I denne proces er glomerul\u00e6r podocyt-autofagi t\u00e6t forbundet med patogenesen af diabetesnefropati. N\u00e5r podocytternes autofagiaktivitet \u00e6ndres, overaktiveres eller h\u00e6mmes, kan det for\u00e5rsage inflammatorisk skade p\u00e5 podocytter og skade p\u00e5 filtreringsbarrieren. I dette eksperiment observerede vi ogs\u00e5, at podocyt-autofagien i nyrerne hos DN-mus er alvorligt utilstr\u00e6kkelig, og at ROS \u00f8ges betydeligt. ROS er et signalmolekyle i podocytternes mitokondrier og er det f\u00f8rste led i forekomsten og udviklingen af diabetes og dens komplikationer. At reducere produktionen af ROS er en potentiel metode til at forhindre udviklingen af DN. Efter oral administration af emodin til mus observerede vi et signifikant fald i renal ROS og en stigning i autofagi, hvilket f\u00f8rte til en forbedring af en r\u00e6kke kaskade-reaktioner, s\u00e5som en signifikant reduktion i renal inflammatorisk patologisk skade og et signifikant fald i BUN-, Cr- og uAE-niveauer. Derfor kan fremme af autofagi for at rydde h\u00f8jglukoseinducerede ROS i musenyrer v\u00e6re en vigtig mekanisme for emodin til at forbedre DN-mus. I mellemtiden observerede vi ogs\u00e5, at Glim kan reducere niveauerne af BUN, Cr og uAE i DN-mus betydeligt. Glim er et sulfonylureabaseret hypoglyk\u00e6misk l\u00e6gemiddel, som virker ved at binde sig til sulfonylurea-receptorer p\u00e5 overfladen af betaceller i bugspytkirtlen og frigive det ensartet og langsomt in vivo. Samtidig kan Glim \u00f8ge de omgivende v\u00e6vs f\u00f8lsomhed over for insulin og forbedre insulinresistensen. Udnyttelsen af glukose i det omgivende v\u00e6v \u00f8ges, og blodsukkerniveauet falder markant. N\u00e5r blodsukkerstandarden er n\u00e5et, falder produktionen af glykationsslutprodukter, og skaden p\u00e5 nyrerne reduceres.<\/p>\n
MiR-21, som er et bredspektret gen, har vist sig at v\u00e6re positivt korreleret med udbruddet af diabetisk nefropati. Tidligere litteratur fra b\u00e5de ind- og udland har vist, at miR-21 kan deltage i forekomsten og udviklingen af diabetisk nefropati ved at formidle signalveje som TGF - \u03b2\/Smad, PTEN\/Akt og MMP-S\/TIMPS. Med hensyn til autofagi er der ogs\u00e5 litteraturrapporter om, at miR-21 kan gribe ind i Akt\/mTOR-signalvejen for at h\u00e6mme autofagi i nyrepodocytter og forv\u00e6rre patogenesen af diabetisk nefropati. Disse beviser tyder p\u00e5, at h\u00e6mning af miR-21 og regulering af dens downstream-veje er en effektiv strategi til at forbedre DN. Denne unders\u00f8gelse observerede ogs\u00e5, at udtrykket af miR-21 i nyrerne hos DN-mus var signifikant opreguleret sammenlignet med den normale gruppe, hvilket kan v\u00e6re relateret til den sv\u00e6kkede autofagi i nyrerne hos DN-mus. I ikke-DN-sygdomme har miR-21 ogs\u00e5 vist sig at deltage i vitale aktiviteter s\u00e5som lungefibrose, makrofager og hypoksiske ovale celler gennem negativ regulering af autofagi. Efter indgift af emodin blev udtrykket af miR-21 i nyrerne hos DN-mus signifikant nedreguleret, mens h\u00e6mningen af autofagi blev lettet. Hvorvidt emodin direkte medierer autofagi eller regulerer miR-21-medieret cellul\u00e6r autofagi, skal dog bekr\u00e6ftes gennem m\u00e5lgenforudsigelsesanalyse, da nogle forskere har rapporteret, at emodin kan regulere autofagi gennem lysosomale og mitokondrielle veje, men om det er relateret til regulering af miR-21 kr\u00e6ver yderligere forskning.<\/p>\n
Med hensyn til at udforske autofagi-mekanismer opdagede vi udtrykket af tre klassiske autofagi-mark\u00f8rproteiner, P62, Atg7 og LC3. Disse tre proteiner er n\u00f8glemedlemmer af den autofagosomale vej, som spiller en vigtig rolle i at eliminere og nedbryde beskadigede organeller, denaturerede proteiner og andre biomolekyler, og som er en vigtig reparationsmekanisme for celler. Derfor spekulerer vi i, at den \u00f8gede autofagi og genoprettelse af nyrepatologiske og fysiologiske funktioner hos DN-mus med emodin kan v\u00e6re relateret til den autofagosomale vej. Resultaterne viste, at ekspressionen af P62-, Atg7- og LC3-proteiner i nyrerne hos DN-mus blev opreguleret efter administration af emodin, hvilket tyder p\u00e5, at emodin kan virke p\u00e5 den autofagiske lysosomvej i renale podocytter for at beskytte nyrerne hos DN-mus.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Emodin Regulates MiR-21 Mediated Autophagy to Alleviate Renal Oxidative Damage in diabetes Nephropathy Mice Diabetes nephropathy (DN) is the most common serious secondary glomerular disease of diabetes and the common cause of chronic renal failure. Excessive blood sugar can trigger oxidative stress in the kidneys, leading to the accumulation of reactive oxygen species (ROS) in […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n