Fremskridt i forskningen i naturlige produkter rettet mod tumorangiogenese
\nTraditionel kr\u00e6ftbehandling h\u00e6mmer eller dr\u00e6ber hovedsageligt tumorceller ved at virke p\u00e5 forskellige stadier af deres v\u00e6kst. Selv om der er opn\u00e5et betydelige resultater, er den tilb\u00f8jelig til l\u00e6gemiddelresistens og alvorlige bivirkninger. I 1971 rapporterede Folkman et al. i detaljer angiogenesens vigtige rolle i tumorv\u00e6kst og metastase og foreslog hypotesen om at kontrollere tumorcellev\u00e6kst ved at h\u00e6mme angiogenese, hvilket gav nye ideer til tumorbehandling. Angiogenese er en kompleks proces med v\u00e6kst eller opdeling af nye blodkar fra eksisterende, som er relateret til mange patologiske processer og er en af de ti vigtigste egenskaber ved solide tumorer. Det er ogs\u00e5 et terapeutisk m\u00e5l for forskellige kr\u00e6ftformer som f.eks. lungekr\u00e6ft, leverkr\u00e6ft, nyrekr\u00e6ft, endetarmskr\u00e6ft og kr\u00e6ft i \u00e6ggestokkene. Nylige unders\u00f8gelser har vist, at tumorv\u00e6kst og metastaser er afh\u00e6ngige af den ilt og de n\u00e6ringsstoffer, som neovaskulariseringen giver. Hvis tumorangiogenese h\u00e6mmes, vil tumoren g\u00e5 ind i en \"sovende tilstand\", og tumorcellernes spredningshastighed og d\u00f8delighed vil n\u00e5 en balance. Derfor kan h\u00e6mning af angiogenese undertrykke tumorv\u00e6kst og metastase ved at afsk\u00e6re n\u00e6ringskilden og ilttilf\u00f8rslen til tumorceller.<\/p>\n
Processen med tumorangiogenese reguleres af flere angiogene faktorer og h\u00e6mmende faktorer. N\u00e5r balancen mellem de to forstyrres, aktiveres \"angiogenesekontakten\", og tumoren begynder at generere nye blodkar. Blandt dem har vaskul\u00e6r endotelv\u00e6kstfaktor (VEGF) i \u00f8jeblikket vist sig at v\u00e6re den mest effektive specifikke promotor af angiogenese, som kan udskilles af forskellige celler s\u00e5som tumorceller, endotelceller og stromaceller. VEGF og VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor) spiller en n\u00f8glerolle i tumorangiogenese. N\u00e5r VEGF binder sig til VEGFR, kan det aktivere downstream-veje som PI3K\/Akt, PTEN\/Akt, Akt\/mTOR, NF - \u03ba B og MAPK\/ERK, hvilket for\u00e5rsager spredning, differentiering og migration af endotelceller og fremmer tumorangiogenese. Derudover er der mange andre angiogene faktorer, s\u00e5som blodpladeafledt v\u00e6kstfaktor (PDGF), fibroblastv\u00e6kstfaktor (FGF), hypoxiinducerbar faktor-1 (HIF-1), angiopoietin (ANG), insulinlignende v\u00e6kstfaktor (IGF), matrixmetalloproteinaser (MMP) og tumornekrosefaktor (TNF). Blandt dem binder PDGF-familiens ligander sig til den blodpladeafledte v\u00e6kstfaktorreceptor (PDGFR) og aktiverer downstream Ras\/MAPK-, JAK\/STAT- og NF-\u03ba B-signalveje, der udl\u00f8ser ERK1\/2-fosforylering, fremmer udskillelsen af angiogene faktorer som ANG og VEGF, stimulerer endotelcelleproliferation og deltager i reguleringen af vaskul\u00e6r modning og tumorcellemigration. FGF og fibroblastv\u00e6kstfaktorreceptor (FGFR) kan ikke kun regulere v\u00e6kst og differentiering af normale celler, men ogs\u00e5 fremme tumors vaskul\u00e6re t\u00e6thed og permeabilitet og arbejde sammen med VEGF for at fremkalde angiogenese. Tidligere unders\u00f8gelser har rapporteret, at udtryk for FGF kan aktivere downstream-signalveje som Ras\/MAPK, PI3K\/Akt og PKC for at fremme tumorcelleproliferation, differentiering og angiogenese. Synergien mellem PDGF, FGF og VEGF anses for at v\u00e6re en vigtig proces i angiogenese og metastase. Desuden er aktivitetsniveauet for HIF-1 i tumorceller t\u00e6t forbundet med dens invasion, metastase, angiogenese og behandlingsresistens. Under hypoxiske forhold aktiveres PI3K\/Akt- og Ras\/Raf\/MAPK-vejene i tumorceller, hvilket inducerer syntesen af HIF-1 \u03b1-protein. Samtidig kan HIF-1 \u03b1 og HIF-1 \u03b2 binde sig til at danne HIF-1 heterodimerer, som binder sig til HRE-elementer i promoter\/enhancer-regionerne i m\u00e5lgener og derved deltager i transkriptionen af angiogenese-relaterede gener som VEGF og fremmer tumorangiogenese. Med forskernes dybdeg\u00e5ende unders\u00f8gelse af reguleringsmekanismen for tumorangiogenese har det vist sig, at blokering af bindingen af angiogene faktorer til deres specifikke receptorer, h\u00e6mning af deres signalvejsaktivering i endotelceller og derved h\u00e6mning af invasion, migration og reduktion af vaskul\u00e6r permeabilitet af endotelceller er de vigtigste mekanismer til at h\u00e6mme tumorangiogenese. Ved at blokere dannelsen af tumorblodkar kan n\u00e6ringstilf\u00f8rslen til tumorceller derfor afsk\u00e6res og derved h\u00e6mme forekomsten og udviklingen af tumorer. P\u00e5 nuv\u00e6rende tidspunkt er m\u00e5lrettet angiogeneseterapi blevet en vigtig strategi for tumorbehandling og har brede kliniske anvendelsesmuligheder.<\/p>\n
I de senere \u00e5r er succesraten faldet betydeligt med de stigende omkostninger og den l\u00e6ngere udviklingscyklus for kemisk syntetiserede l\u00e6gemidler, is\u00e6r fremkomsten af problemer med l\u00e6gemiddelresistens, hvilket i h\u00f8j grad begr\u00e6nser den kliniske anvendelse og effekt af antitumorl\u00e6gemidler. Naturprodukter (NP'er) er blevet den vigtigste kilde til udvikling af nye l\u00e6gemidler p\u00e5 grund af deres nye og forskelligartede strukturer, lave toksicitet og bivirkninger, st\u00e6rke biologiske aktivitet, unikke virkningsmekanismer og brede vifte af m\u00e5l, og de har f\u00e5et stor opm\u00e6rksomhed fra forskere. I 1804 isolerede Friedrich ren morfin fra valmuer, hvilket var banebrydende for studiet af NP'er. NP'er er organiske forbindelser med lav molekylv\u00e6gt, der produceres af organismer i naturen med s\u00e6rlige biologiske funktioner. NP'er har altid v\u00e6ret en kilde til ledende forbindelser i l\u00e6gemiddeludvikling, is\u00e6r i l\u00e6gemidler mod kr\u00e6ft og bakterier. De fleste receptpligtige l\u00e6gemidler, der er godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) eller European Medical Agency (EMA), er udviklet p\u00e5 basis af naturprodukter eller deres derivater, som f.eks. det naturlige anticancerprodukt paclitaxel, der blev godkendt af FDA i december 1992 til andenlinjebehandling af kr\u00e6ft i \u00e6ggestokkene, og dets derivat docetaxel, som ogs\u00e5 blev godkendt af FDA i maj 1996, til behandling af brystkr\u00e6ft, lokal senfase efter svigt af platinbehandling eller metastatisk ikke-sm\u00e5cellet lungekr\u00e6ft, metastatisk mavekr\u00e6ft og pladecellekr\u00e6ft i hoved og hals; Vincris, som blev godkendt af FDA til markedsf\u00f8ring i juli 1988, bruges til behandling af bl\u00e6rekr\u00e6ft og andre blod- og solide kr\u00e6ftformer, herunder Hodgkins lymfe; Camptothecin-derivater er ogs\u00e5 blevet godkendt til markedsf\u00f8ring af FDA, s\u00e5som Topotecan (Hycamtin), som blev godkendt af FDA i 1996 til f\u00f8rstelinjebehandling af sm\u00e5cellet lungekr\u00e6ft (SCLC) den 25. februar 2011, og Irinotecan (Camptosar, Onifyde), som blev godkendt af FDA til f\u00f8rstelinjebehandling af metastatisk kolorektal cancer den 14. juni 1996; Det indenlandsk udviklede antitumor nye l\u00e6gemiddel ginsenoside Rg3 opn\u00e5ede CFDA-certifikatet for nyt l\u00e6gemiddel i 2000. Derudover er nye camptothecin-derivater som DX-8951f, GG211, CKD-602, ST1481, BNP-1350, BN80915 osv. stadig under yderligere forskning og udvikling, og nogle er blevet godkendt til kliniske fors\u00f8g.<\/p>\n
Denne artikel vil fokusere p\u00e5 forskningsfremskridt inden for naturprodukter med antitumor-angiogeneseaktivitet og klassificere deres m\u00e5lrettede angiogenesefaktorer (se tabel 1). Jeg h\u00e5ber at kunne give et teoretisk grundlag for opdagelse og udvikling af antitumorl\u00e6gemidler rettet mod angiogenese samt forskning i m\u00e5lrettet kombinationsbehandling.<\/p>\n
Med den dybdeg\u00e5ende unders\u00f8gelse af de vigtige fysiologiske funktioner, som angiogenese spiller i udviklingen af tumorer i de senere \u00e5r, s\u00e5vel som de molekyl\u00e6re mekanismer, der ligger til grund for h\u00e6mning af tumorangiogenese af m\u00e5lrettede angiogene faktorer. Det er blevet rapporteret, at nogle fors\u00f8gspersoner kan udvikle behandlingsresistens og udvikle l\u00e6gemiddelresistens efter at have brugt m\u00e5lrettede angiogenetiske faktorl\u00e6gemidler i en periode. De aktuelt opdagede mekanismer for resistens over for antiangiogen terapi omfatter induktion af EMT, fremme af kr\u00e6ftcellespredning og metastase og h\u00e6mning af angiogenese i normalt v\u00e6v. Desuden kan aktivering af andre angiogenese-relaterede faktorer som MMP-9, HIF-1 osv. under anti-VEGF-behandling ogs\u00e5 f\u00f8re til l\u00e6gemiddelresistens. Eksistensen af disse problemer begr\u00e6nser i h\u00f8j grad den kliniske effekt af l\u00e6gemidler mod tumorangiogenese.<\/p>\n
Sammenlignet med kemisk fremstillede l\u00e6gemidler har naturprodukter unikke fordele som forskellige strukturer, flere komponenter og flere m\u00e5l, hvilket g\u00f8r dem mere effektive end l\u00e6gemidler, der kun er rettet mod visse angiogene faktorer. I mellemtiden har naturprodukter minimale toksiske bivirkninger og god tolerance, hvilket g\u00f8r dem til en vigtig retning for udviklingen af nye l\u00e6gemidler. I de senere \u00e5r er et stigende antal naturprodukter med antiangiogen aktivitet blevet opdaget og udviklet som potentielle m\u00e5lrettede antitumorl\u00e6gemidler. Der er dog stadig mange problemer s\u00e5som vanskeligheder med udvinding og forarbejdning p\u00e5 grund af kompleksiteten af aktive ingredienser i naturlige produkter og uklare virkningsmekanismer. Derfor kan man ved at (1) \u00e6ndre strukturen, bruge computerst\u00f8ttet designteknologi og nye teknikker til levering af l\u00e6gemidler til at optimere manglerne ved naturlige produkter og give reference og hj\u00e6lp til udvikling af m\u00e5lrettede angiogenesemedicin baseret p\u00e5 naturlige produkter; (2) bruge high-throughput-screening, genomisk analyse og andre metoder til at opdage flere naturlige produkter rettet mod angiogenese og udf\u00f8re dybdeg\u00e5ende forskning i deres aktive ingredienser og virkningsmekanismer; (3) i klinisk praksis kan effekten forbedres ved at kombinere naturlige produkter med str\u00e5lebehandling og kemoterapi. I dag har den naturlige verden rigelige ressourcer af naturprodukter. Hvordan man udvikler og udnytter disse ressourcer mere fornuftigt for at maksimere deres effektivitet, kr\u00e6ver stadig forskernes f\u00e6lles indsats i den fremtidige forskning.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Fremskridt inden for forskning i naturlige produkter, der retter sig mod tumorangiogenese Traditionel kr\u00e6ftbehandling h\u00e6mmer eller dr\u00e6ber hovedsageligt tumorceller ved at virke p\u00e5 forskellige stadier af deres v\u00e6kst. Selv om der er opn\u00e5et betydelige resultater, er den tilb\u00f8jelig til at give l\u00e6gemiddelresistens og alvorlige bivirkninger. I 1971 rapporterede Folkman et al. i detaljer angiogenesens vigtige rolle i [...].<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n