Aconitin h\u00e6mmer GSK-3 \u03b2 og modvirker \u03b2-amyloid protein induceret neuronal skade
\nAlzheimers sygdom (AD) er en af de mest betydningsfulde centrale neurodegenerative sygdomme, der er kendetegnet ved progressiv kognitiv sv\u00e6kkelse og adf\u00e6rdsm\u00e6ssige skader. Med den stigende aldring i samfundet er det blevet et globalt folkesundhedsproblem. If\u00f8lge World Alzheimer's Report, der er udgivet af International Alzheimer's Association, er der ca. 50 millioner AD-patienter p\u00e5 verdensplan, og det ansl\u00e5s, at der vil v\u00e6re 82 millioner i 2030 og 152 millioner i 2050. Den unormale stigning af beta-amyloidprotein (A \u03b2) i nervev\u00e6v betragtes ikke kun som en af de vigtigste patologiske \u00e6ndringer i AD, men ogs\u00e5 som en vigtig \u00e5rsag til neuronal skade i AD. Forskningsresultaterne om neurotoksiciteten af A \u03b2 forts\u00e6tter med at hobe sig op. Flere kliniske fors\u00f8g med l\u00e6gemidler, der specifikt fjerner A \u03b2, er imidlertid endt som fiaskoer, hvilket har f\u00e5et l\u00e6gemiddeludviklere til at fokusere p\u00e5 at \u00f8ge nervecellernes tolerance over for de cytotoksiske virkninger af A \u03b2. Der findes dog i \u00f8jeblikket ikke noget kommercielt tilg\u00e6ngeligt nyt l\u00e6gemiddel.<\/p>\n
Traditionel kinesisk medicin har en god effekt p\u00e5 at forbedre patienternes kognitive evner i behandlingen af AD. Med hensyn til forst\u00e5elsen af \u00e6tiologi og patogenese af AD mener den traditionelle kinesiske medicin Fu Yang School, at \"overdreven Yin-transformation, utilstr\u00e6kkelig Yang-transformation og endogen uklar ondskab\" er de vigtigste \u00e5rsager og patogenese af AD. \"Yuan Yang-mangel og\" Yang-mangel og Yin-overskud \"spiller en f\u00f8rende rolle i forekomsten og udviklingen af AD. Fuzi er kendt som det f\u00f8rste produkt af traditionel kinesisk medicin til \"returnering af yang og redning af omvendt\" med betydelige virkninger af tonificerende ild og hj\u00e6lp til yang. Det bruges i vid udstr\u00e6kning til klinisk behandling af AD af den traditionelle kinesiske medicinskole til toning af yang og har skabt en r\u00e6kke klinisk effektive sammensatte pr\u00e6parater s\u00e5som Wu Zang Wen Yang Hua Yu Tang. Aconitin er en vigtig aktiv ingrediens i Aconitum carmichaelii. Tidligere unders\u00f8gelser har vist, at aconitin har farmakologiske virkninger s\u00e5som kardiotoniske, smertestillende, antitumor- og immunmodulerende virkninger. Den farmakologiske mekanisme er relateret til aktivering af phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K). Glykogensyntase-kinase 3 \u03b2 (GSK-3 \u03b2) er en vigtig downstream-m\u00e5lkinase, der regulerer PI3K-signalvejen negativt. GSK-3 \u03b2 fosforyleret p\u00e5 Tyr216-stedet er dens aktiverede form, og A \u03b2-induceret overaktivering af GSK-3 \u03b2 betragtes som en af de vigtige \u00e5rsager til neuronal skade i AD-processen. Indtil videre er der ikke noget, der tyder p\u00e5, at aconitin kan afhj\u00e6lpe neuronale skader for\u00e5rsaget af A \u03b2 -medieret GSK-3 \u03b2-hyperfosforylering.<\/p>\n
Denne unders\u00f8gelse anvendte en cellemodel induceret af A \u03b2 1-40 in vitro for at unders\u00f8ge, om aconitin ud\u00f8ver neurobeskyttende virkninger p\u00e5 SH-SY5Y-neuroner ved at regulere fosforyleringsniveauet af Tyr216-stedet for GSK-3 \u03b2, hvilket er nyttigt for at forst\u00e5 den molekyl\u00e6re mekanisme ved brug af traditionel kinesisk medicin Aconitum til klinisk behandling af AD p\u00e5 molekyl\u00e6rt niveau.<\/p>\n
S\u00e5 tidligt som 15-20 \u00e5r eller endnu tidligere, f\u00f8r de typiske symptomer p\u00e5 kognitiv sv\u00e6kkelse og adf\u00e6rdsforstyrrelser ved AD viser sig, har A \u03b2, som har cytotoksiske virkninger p\u00e5 nerveceller, allerede gennemg\u00e5et en patologisk aggregering i hjernen hos AD-patienter, men der er ingen tydelige symptomer p\u00e5 hukommelsestab p\u00e5 dette tidspunkt. A \u03b2 har betydelig cytotoksicitet over for nerveceller og inducerer ikke kun cellul\u00e6rt oxidativt stress og neuroinflammation, men forstyrrer ogs\u00e5 \u00e5bningen af cellemembranens ionkanaler, hvilket f\u00f8rer til en ubalance af ionkoncentrationsgradienter i og uden for cellen, unormalt transmembranpotentiale i cellemembranen og direkte skader den kolinerge nerveledningsfunktion, hvilket resulterer i kolinerge nervesignaloverf\u00f8rselsforstyrrelser samt direkte inducerer neuronal apoptose. N\u00e5r patienterne udviser typiske kognitive og adf\u00e6rdsm\u00e6ssige sv\u00e6kkelser, er deres hjernes nerveceller i vid udstr\u00e6kning g\u00e5et tabt, og der kan observeres betydelig hjerneatrofi p\u00e5 hjernens billeddannelse. P\u00e5 dette tidspunkt er det vanskeligt at opn\u00e5 en ideel klinisk effekt ved at bruge l\u00e6gemidler til at fjerne A \u03b2, hvilket ogs\u00e5 er en af grundene til, at AD har v\u00e6ret klinisk vanskelig at behandle siden den formelle definition i 1907. At finde effektive l\u00e6gemidler, der kan \u00f8ge nervecellernes tolerance over for de cytotoksiske virkninger af A \u03b2-celler og gribe ind med l\u00e6gemidler i de tidlige stadier af AD-patologi, er en af de vigtige komponenter i en omfattende plan for l\u00e6gemiddelterapi for effektivt at forhindre vedvarende progression af AD. At starte behandlingen tidligt betyder normalt, at patienterne har brug for en l\u00e6ngere periode med medicin, og fordelene ved medicinsk behandling skal n\u00f8je afvejes mod risiciene ved medicinsikkerhed. I betragtning af at traditionel kinesisk medicin og dens aktive ingredienser generelt har god sikkerhed, og at deres farmakologiske egenskaber med flere m\u00e5lgrupper er egnede til komplekse kroniske sygdomme som AD, kan tidlig indgriben med traditionel kinesisk medicin og dens aktive ingredienser v\u00e6re et rimeligt potentielt valg.<\/p>\n
Den traditionelle kinesiske medicin Fu Yang School s\u00e6tter stor pris p\u00e5 principperne om opvarmning af yang og fjernelse af blodstasis i Fuzi og har opn\u00e5et gode resultater med at forbedre kognitive og adf\u00e6rdsm\u00e6ssige symptomer i den kliniske behandling af AD. Aconitin er ikke kun et vigtigt farmakologisk stof i Aconitum, men ogs\u00e5 en vigtig \u00e5rsag til Aconitum-forgiftning. Derfor er balancen mellem medicin i Aconitum-afkog kompleks, og det er ogs\u00e5 den dominerende grund til at v\u00e6lge Aconitine som forskningsobjekt. Aconitin, som er en vigtig bioaktiv komponent i Aconitum, har i tidligere unders\u00f8gelser vist sig at aktivere den farmakologiske aktivitet af PI3K. Aktiveringen af PI3K kan negativt regulere aktiveringen af GSK-3 \u03b2 for\u00e5rsaget af fosforylering af Tyr216-stedet. GSK-3 \u03b2 er involveret i generering, aggregering og efterf\u00f8lgende neuronal skade af A \u03b2, mens A \u03b2 - medieret neuroinflammation og oxidativ stress ogs\u00e5 kan inducere fosforyleringsaktivering af GSK-3 \u03b2. Derudover kan overaktiveret GSK-3 \u03b2 ogs\u00e5 forstyrre aktiviteten af den vigtige neurotransmitter acetylcholin, fremskynde neuronal axonal degeneration, hindre axonal transport og yderligere forv\u00e6rre kognitiv dysfunktion. Baseret p\u00e5 ovenst\u00e5ende forskningsresultater kan det med rimelighed udledes, at aconitin hj\u00e6lper med at \u00f8ge nervecellernes modstandsdygtighed over for den cytotoksiske virkning af A \u03b2, og denne gavnlige farmakologiske virkning er relateret til dens h\u00e6mning af GSK-3 \u03b2-fosforylering p\u00e5 Tyr216-stedet og aktivering. Denne spekulation kr\u00e6ver dog eksperimentelle beviser for at blive bekr\u00e6ftet.<\/p>\n
I denne unders\u00f8gelse blev der med succes etableret en celleskademodel ved at inkubere SH-SY5Y-celler med A \u03b2 1-40, som var karakteriseret ved en stigning i LDH-niveauer i cellekulturens supernatant, ledsaget af en betydelig stigning i apoptose- og nekrosehastigheder. 5 nmol\/L aconitin viste ikke signifikant cytotoksicitet, men forbehandling af SH-SY5Y-celler med aconitin reducerede signifikant celleskader for\u00e5rsaget af A \u03b2 1-40. Frigivelsen af LDH fra celleskader blev markant reduceret, og b\u00e5de apoptose- og nekrosehastigheden blev markant nedsat. Samtidig blev fosforyleringsniveauet af GSK-3 \u03b2 p\u00e5 Tyr216-stedet markant reduceret, hvilket indikerer, at den cellul\u00e6re sikkerhed af aconitin ved denne koncentration er acceptabel og forbedrer cellernes evne til at modst\u00e5 A \u03b2-cytotoksicitet. Denne effekt kan v\u00e6re relateret til dens h\u00e6mning af GSK-3 \u03b2-phosphorylering p\u00e5 Tyr216-stedet og aktivering.<\/p>\n
Det antages generelt, at aconitin er kardiotoksisk. Derfor bruges metoder som ibl\u00f8ds\u00e6tning i rent vand, behandling med galdebl\u00e6re og gentagen dampning til at reducere aconitin i aconit. Hydrolysen af aconitin fremmes ved langtidsstegning. Spor af aconitin kommer dog stadig ind i menneskekroppen og giver tilsvarende farmakologiske virkninger. Der findes forskningsrapporter om den mekanisme, hvormed aconitin kommer ind i centralnervesystemet gennem blod-hjerne-barrieren. En protonkoblet organisk kation-omvendt b\u00e6rer er involveret i blod-hjerne-barrierens transport af aconitin-alkaloider. Resultaterne af denne unders\u00f8gelse viser, at selv ved et ekstremt lavt koncentrationsniveau p\u00e5 5 nmol\/L kan aconitin stadig ud\u00f8ve en neurobeskyttende effekt p\u00e5 nerveceller og \u00f8ge deres modstandsdygtighed over for A \u03b2-cytotoksiske skader betydeligt. Dette tyder p\u00e5, at effekten af den traditionelle kinesiske medicinformel til opvarmning af yang og fjernelse af blodstasis ved behandling af AD er t\u00e6t forbundet med aconitins forbedring af nervecellernes modstandsdygtighed over for A \u03b2-cytotoksicitet. I betragtning af aconitins iboende kardiotoksicitet er det helt klart n\u00f8dvendigt at designe strenge eksperimentelle in vivo-unders\u00f8gelser for at verificere dets in vivo-aktivitet med hensyn til at \u00f8ge neuronal modstandsdygtighed over for A \u03b2-cytotoksisk skade, samtidig med at sikkerheden sikres uden at for\u00e5rsage kardiotoksicitet.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Aconitine inhibits GSK-3 \u03b2 and counteracts \u03b2 – amyloid protein induced neuronal damage Alzheimer’s disease (AD) is one of the most significant central neurodegenerative diseases, characterized by progressive cognitive impairment and behavioral damage. With the increasing aging of society, it has become a global public health issue. According to the World Alzheimer’s Report released by […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n